Генетическая предрасположенность к панкреатиту
Наследственный панкреатит (НП) впервые был описан M.V. Comfort и A.G. Streinberg в 1952 г. На тот период времени этиология и патогенез заболевания были не ясны. В дальнейшем все чаще стали появляться публикации с описаниями случаев семейных панкреатитов. В некоторых случаях атаки панкреатита характеризовались выраженным болевым абдоминальным синдромом, лихорадкой и сопровождались повышением амилазы в сыворотке крови.
В связи с отсутствием в те годы мошной диагностической базы, прежде всего методик визуализации, дифференциальную диагностику с семейной средиземноморской лихорадкой (периодическая болезнь, семейный пароксизмальный перитонит) проводили только на основании имеющейся у ряда больных гиперамилаземии. Несколькими годами позже у здоровых родственников больных, страдающих болевыми приступами, была случайно выявлена гиперамилазурия.
В дальнейшем было определено, что эта особенность характерна и для других семей, члены которых страдали рецидивирующим ХП с раннего возраста. В 1967 г. P.J. Robechek описал семью из пяти кровных родственников, все из которых с раннего возраста страдали рецидивирующим ХП. Он предположил, что в основе заболевания лежит наследуемая анатомическая особенность — гипертрофия (с гиперфункцией) сфинктера Одди при условии наличия общей ампулы Фатерова сосочка для желчного протока и ППЖ.
В ряде других исследований была показана возможность существования семейных форм ХП. Так, описан случай гиперпаратиреоидизма при множественном эндокринном аденоматозном синдроме. В семьях, где был установлен доминантный тип наследования ХП, выявили, что пенетрантность заболевания приближается к 80%, а средний возраст манифестации заболевания составляет 13,6 лет с двумя пиками в 5 и 17 лет. Только применение генетических исследований в середине 90-х гг. прошлого века позволило выявить характер наследования, тип мутаций и классифицировать НП.
Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования
НП представляет собой патологию, которая с одинаковой частотой встречается у лиц обоего пола и не имеет расовой вариабельности.
НП наиболее распространён в Северной Европе, его частота составляет 1—3% из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовершенствованием методов диагностики. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; его доля составляет около 5% из всех этиологических форм панкреатитов.
С середины 90-х гг., несколько независимых групп начали использование революционной технологии молекулярной генетики Для генетических исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнаружение в 1996 г. мутации в 3-мэкзоне гена катионического трипсиногена (PRSSl-rene) длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). Было установлено, что транзиция гуанина на адснин с изменением кодонов (CGC —> САС) приводит к замене аргинина на гистидин в положении 117 (R117H) аминокислотной последовательности фермента. Вторая мутация в PRSS1-гене была впоследствии обнаружена во 2-м экзоне — N211. Эти две мутации (R117H и N211) к настоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих странах, включая Францию, Германию, Великобританию, Японию, США и Россию.
К 2005 г. было описано более 100 семей с наследуемой мутацией R122H и более 50 семей с мутацией N261.
Таким образом, с 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pancreatitis, hereditary pancreatitis) принято называть патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80%), морфологическим субстратом которой выступает воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ.
НП до конца не изучен.
Этиология и патогенез
С 1996 г. доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катио ни ческою трипсиногена Rl 17Н. Эта мутация становится причиной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскадной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином других панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (см. рис. 3-36, CD). Выявленная мутация принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно, что синтезируемый в аиинусах трипсиноген способен аутоактивироваться трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК при самых начальных этапах поступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоактивации трипсиногена трипсин выступает эндопептидазой и способен активизировать и вес остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные ферменты. В норме все проферменты активирует трипсин только в ДПК после того как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каёмки энтероцитов, произойдёт активация достаточного количества трипсиногена.
Рис. 3-36. Метаболизм трипсиногена в норме (А) и при наследственном панкреатите (В)
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена в незначительных количествах аутоактивируется в трипсин, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК. К числу многочисленных дублирующих механизмов, препятствующих преждевременной активании трипсиногена в ткани железы и её аутолизу, относят секрецию панкреатического ингибитора трипсина.
Когда уровень активности трипсина низкий, панкреатический ингибитор трипсина за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов. В период интенсивной активации трипсиногена панкреатический ингибитор трипсина не может выполнять свою защитную роль, трипсин возвращается в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада.
При мутации R117H трипсин оказывается неспособным лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, единственно возможным механизмом инактивации ферментов становится панкреатический ингибитор трипсина, однако мощности его блокирующего эффекта явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не сможет быть инактивирован. Дальнейшая каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов приведёт к аутодеструкции ПЖ.
Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной своей массе энтерокиназой в кишечнике, запуская в дальнейшем каскад активации остальных панкреатических ферментов.
Существуют многочисленные дублирующие механизмы, которые препятствуют преждевременной активации трипсиногена и других проферментов в тканях ПЖ и аутолизу последней.
• Образование ферментов ПЖ в биохимически неактивных формах.
• Разделение в пространстве процессов образования и активации ферментов в ДПК под действием энтерокиназы.
• Локализация ферментов в зимогенных гранулах ациноцитов, предотвращающих выход последних в цитоплазму.
• Низкая концентрация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая стабильность трипсина в активной форме.
• Секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ).
• Способность ферментов ПЖ к аутолизу.
• Продукция а1-антитрипсина и в2-микроглобул и на в печени, связывающие активированные панкреатические ферменты в крови или перитонеальной жидкости.
Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117, которой как раз и находится аргинин (рис. 3-37). Между субъединицами присутствует активный центр фермента, способный узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и тринсиноподобные ферменты (мезотрипсин и фермент Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации.
Рис. 3-37. Структура человеческого трипсиногена. Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117. Между субъединицами есть активный центр фермента, который способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации
Одним из основных механизмов, препятствующих в норме повреждению ПЖ, выступает ПИТ (рис. 3-38), который представляет собой специфический субстрат для трипсина, необратимо связывающий серии фермента с лизином своего активного центра и тем самым блокирующий порядка 20% общего пула активированного трипсина в ткани ПЖ.
Рис. 3-38. Структура комплекса трипсиноген-панкреатический ингибитор трипсина
Количество синтезируемого ПИТ по отношению к трипсиногену составляет приблизительно 1:20. Когда уровень активности трипсина низкий, ПИТ за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов, однако количество трипсиногена значительно больше ПИТ Именно поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль.
В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возможным механизмом инактивации ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован.
Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50% молекул трипсиногена и трипсина были устойчивы к гидролизу. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с алкогольным ХП не выявлено ни одного случая наличия R122H (R117H) или N291 (N211) мутаций.
Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагают, что мутация N211 способствует аутоактивации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ, либо препятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина.
Высказывают предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не выступают непосредственной причиной НП, а просто служат маркёрами множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя автор и признаёт тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трипсина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев.
Факторы окружающей среды определённо вносят значимый вклад в степень пенетрапии НП и, соответственно, в выраженность симптоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изучение механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипическое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Клиническая картина
НП чаше манифестирует в возрасте 3—5 лет. Начальные клинические проявления панкреатита сходны с клиникой ОП. Типичны повторные эпизоды болевого абдоминального и диспепсического синдромов, с постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной недостаточности, что со временем приводит к развитию ХП. Острый приступ НП ни чем не отличается от других этиологических форм ХП. Несмотря на то, что заболевание прогрессирующее, с частыми осложнениями, для этих пациентов характерна поздняя диагностика заболевания. Имеется второй пик выявляемоести в 20—25 лет, который в большинстве случаев совпадает с начатом регулярного употребления алкоголя.
Почти у 80% пациентов в среднем наблюдают два обострения в год продолжительностью более 2 сут. Неритмичный характер обострений предполагает наличие провоцирующих факторов (погрешности в диете, приём токсичных лекарственных средств, обструктивный компонент).
Таким образом, НП — прогрессирующее заболевание с частыми осложнениями и ранним началом, зачастую поздней диагностикой, образованием кальцификатов, развитием экзокринной и эндокринной недостаточности, частым образованием псевдокист, развитием тромбозов воротной, селезёночной и нижней полой вен, геморрагии. Через 8-10 лет у 20% больных возникает сахарный диабет, у 15—20% выраженная стеаторея. Несмотря на начало заболевания чаще всего в возрасте до 18 лет, манифестация может наступить и в возрасте 30 лет. При этом важную роль играет генетическое исследование.
Диагностика
При гистологическом исследовании наблюдают патологические изменения, типичные и для других этиологических форм. Типично для НП расширение панкреатических протоков, на фоне не выраженного фиброза отмечают атрофию ацинарных ктеток, на поздней стадии заболевания возможна потеря островков Лангерганса (см. рис. 3-39, 3-40), в подавляющем большинстве случаев выяатяют панкреатолитиаз и кальцификацию ПЖ (см. рис. 3-41).
Рис. 3-39. Гистологическая картина наследственного панкреатита. Маломощный гистологический срез поджелудочной железы больного наследственным панкреатитом, перенёсшего операцию Виппла. Видны расширенные панкреатические протоки. На фоне не выраженного фиброза отмечают потерю ацинарных клеток [ув. ×40, окраска гематоксилином и эозином]
Рис. 3-40. Гистологическая картина наследственного панкреатита. В левом фрагменте представлены ацинусы, внутри которых небольшое количество оставшихся нормальных ацинарных клеток. В правом фрагменте выраженный фиброз ацинуса. Видны резидуальные панкреатические протоки [ув. ×200, окраска гематоксилином и эозином]
Рис. 3-41. Гигантский панкреатический камень протока поджелудочной железы. Широко расширенный проток поджелудочной железы у пациента с наследственным панкреатитом, в просвете которого определяют камень
Идентификация НП традиционными методами бесполезна, поскольку морфологических и биохимических маркёров не существует. При гистологическом исследовании патологические изменения при НП не отличаются от таковых при ХП, несмотря на различие этиологических факторов. Достаточно типично для ХП наличие панкреатолитиаза и кальцификации ПЖ. При ЭРХПГ патогномоничные морфологические признаки заболевания выявляют у всех больных, причём в большинстве случаев имеются выраженные изменения (по Кембриджской классификации).
Заподозрить наследственную форму панкреатита позволяют отсутствие этиологических факторов и случаи панкреатита в семье у родственников больного. Описаны семьи, в которых больные ХП встречались в течение нескольких поколений. Таким образом, сбор семейного анамнеза весьма важен у больных с НП, потому что подавляющее большинство пациентов с мутациями гена катионического трипсиногена имеют яркий отягощенный наследственный анамнез. Действительно, у больных ХП без семейного анамнеза мутации N291 и R122H встречают крайне редко. Это принципиально для установления диагноза идиопатического ХП у пациентов без надёжного семейного анамнеза.
Международное эпидемиологическое исследование, проведённое с целью определения относительного риска развития рака ПЖ у больных НП, выявило, что он увеличивается до 40% к семидесятилетнему возрасту. Риск развития рака возрастает по мере увеличения длительности заболевания, причём он более высок у пациентов с наследованием панкреатита по отцовской линии. Частота развития панкреатогенного рака у больных НП в зависимости от конкретной мутации пока не определена в виду небольшого числа наблюдений.
Лечение
В настоящее время не существует специфической терапии НП. В случае обострения тактика идентична таковой при ХП — дезинтоксикация, купирование болевого синдрома. Полиферментную терапию применяют по требованию, преимущественно в качестве заместительной терапии. Для купирования болевого абдоминального синдрома наиболее часто используют ненаркотические анальгетики в больших дозах, в том числе и у детей, поскольку на данный момент равнозначной замены этим препаратам нет.
Существуют единичные работы, посвященные поиску новых путей, направленных на купирование болевого абдоминального синдрома у больных НП, в первую очередь у детей. Дополнение антиоксидантной терапии (витамины А и Е, селен) позволяет уменьшить дозировки, длительность приёма анальгетиков и продолжительность болевого приступа.
При развитии панкреатогенного сахарного диабета решают вопрос об инсулинотерапии.
Показание к хирургическому вмешательству: наличие псевдокист, дуоденального или билиарного блока. Если существует настороженность в отношении рака ПЖ, то при ЭРХПГ должна быть выполнена биопсия клеток панкреатического протока с дальнейшим цитологическим исследованием. В исключительных случаях в качестве профилактической меры рассматривают проведение панкреатэктомии, особенно у пациентов старше 30 лет с атипичными клетками.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Мутации гена панкреатического ингибитора трипсина
Деятельностью трипсина в ПЖ главным образом управляет ПИТ, который также известен как serine protease inhibitor kaza тип l (SPINK 1). ПИТ синтезируется в ацинарных клетках ПЖ и действует как мощный естественный ингибитор трипсина, предотвращая аутолиз ПЖ, и, следовательно, развитие ХП, ПИТ также блокирует дальнейшую активацию выделения ферментов панкреатическими клетками посредством ингибирования протеазактивированных рецепторов.
Если мутация гена ПИТ нарушает его функцию, то трипсин может легко вызывать аутолиз ПЖ с развитием острого или хронического панкреатита. Было предположено, что мутация гена ПИТ вызывает предрасположенность к развитию ХП, понижая функцию блокирования активации трипсина. Учёные сообщили о наличии у пациентов с ХП мутаций ПИТ, расположенного на 5-й хромосоме (5q32). Проведёнными в дальнейшем исследованиями действительно было доказано, что мутации в гене ПИТ связаны с развитием ХП. Однако значение и особенности наследования мутаций гена не одинаково интерпретируют различные группы исследователей.
Проведённые исследования идентифицировали варианты мутаций в гене ПИТ у больных ХП; с наибольшей частотой была обнаружена мутация N34S в 3-м экзоне гена. Следует отметить, что N34S мутапия была выделена совместно с двумя интронными мутациями: TVS1-37T >С и IVS3-69INSTTTT, причём аналогичный набор мутаций (N34S IVS1-37Т > С IVS3-69insTTTT) наблюдали в различных странах мира. Мутацию N34S выявили у 20—23% больных с наследственным анамнезом ХП, у больных идиопатическим ХП, алкогольным ХП и тропическим кальцифицирующим ХП, причём в последнем случае частота выявленных мутаций достигает 50%.
Доказательством выдвинутой теории о значительной роли мутации N34S в развитии ХП может служить следующее:
• данные, основанные на теоретическом компьютерном анализе, свидетельствующие, что мутация N34S может затрагивать строение близлежащего активного участка и уменьшать биологическую функцию ПИТ;
• частота мутации N34S у больных ХП значительно выше, чем у лиц без признаков ХП;
• частота ассоциации ХП у гомозиготных близнецов с наличием мутации N34S достигает 98%, что предполагает наличие унаследованного рецессивного признака.
В ряде исследований было показано, что мутация N34S увеличивает риск развития и тяжесть ОП, панкреатогенного сахарного диабета и кальцификации, приводит к развитию ХП и диабета в более раннем возрасте по сравнению с лицами без мутации.
Ввиду того, что мутацию SPINK 1 N34S в общей популяции встречают очень часто (1% всей популяции гетерозиготные носители N34S), маловероятно, что эта мутация самостоятельно инициирует развитие ХП. Скорее всего она представляет собой полигенетическую модель в совокупности с рядом других, до конца неопределённых факторов (генетических и факторов окружающей среды). Возможно, именно интронные мутации (IVSI-37T >С, IVS3-69insTTTT), ассоциированные с мутацией N34S в большей степени, чем собственно мутация N34S, могут быть связаны с нарушением функции ПИТ.
Идентифицирован ряд других мутаций гена ПИТ — R67C (возможно типичная только для японцев), R65Q, Y1092X, P55S, М1Т, интронные мутации c.27deIC и C.871G >А, однако ввиду редкой встречаемости тяжесть фенотипических проявлений не известна. Существуют указания, что при наличии мутации М1Т отмечают более тяжёлое течение ХП, чем при мутации N34S.
Суммируя приведённые выше данные можно предположить существенную роль мутации N34S SPTNK 1 в развитии ХП. Не исключается, что даже гетерозиготное носительство мутации N34S при воздействии факторов внешней среды может индуцировать развитие ХП и способствовать более тяжёлому его течению.
Мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза
Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и напоминают таковые при ХП. Именно поэтому было предположено, что мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием этого заболевания. Действительно, у больных ХП мутации в гене трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR-гене) обнаруживают с высокой частотой (13,4—37%). Вопрос о восприимчивости людей с мутациями гена CFTR остаётся до сих пор открытым.
Признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10-15%, рубеж среди больных с диагностированными формами муковисцидоза. Общеизвестный факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клиники экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рождения, прогрессируя в юности и взрослом возрасте. Возможно, у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью попросту невозможно развитие эпизодов ОП ввиду того, что функциональная ацинарная ткань утеряна внутриутробно либо вскоре после рождения.
У больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью ПЖ сохранность функциональных ацинусов выступает предпосылкой для развития ХП; потеря функции CFTR либо его дисфункция, может быть фоном дня развития ОП в результате воздействия алкоголя, на фоне употребления жирной пищи или некоторых лекарственных средств.
Таким образом, ассоциация между CFTR мутациями, фенотипом и клиническими проявлениями болезни зависит от восприимчивости ПЖ к CFTR мутациям, воздействию других генетических факторов и влиянию окружающей среды на проявление болезни.
Мутации гена катионического трипсиногена, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу Помимо уже описанных выше мутаций гена катионического трипсиногена (R117H, N211), наследуемых по аутосомно-доминантному типу, в публикациях стали появляться данные о значении более редких мутаций гена катионичсского трипсиногена, наследуемых по аутосомно-репессивному типу: A16V, N911, R116C, R122C, D22G, -28delTCC в регионе промотора гена try4, K23R в развитии ХП. В отличие от мутаций, наследуемых доминантно, эти мутации не обладают высокой пенстрантностью.
Считают, что результат мутации K23R — изменение третичной структуры катионического трипсиногена, поэтому нарушается связывание с ингибиторами трипсина. Значение мутации -28deiTCC до сих пор не установлено.
Мутации в гене анионического трипсиногена
Существуют данные о связи НП с мутацией В1181 в гене анионического трипсиногена (PRSS2), однако они требуют дальнейших исследований. Есть возможность развития первичного ХП на фоне врождённого дефицита а,-антитрипсина, который кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы в позиции q32.1. Ген по протяжённости составляет около 10,2 килобаз и разделён 4 интронами на 5 экзонов. Тип наследования аутосомно-кодоминантный.
Номенклатура фенотипов а1-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, основана на электрофоретической подвижности белка (Pi — protease inhibitor). Нормальный белок обозначают буквой М, быстро перемещающийся — F, медтенно перемещающийся — Р и S, и самый медленный — Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируют по географическим зонам, где они выделены. Существует более 75 различных аллелей гена, кодирующего с-антитрипсин. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности а1-антитрипсина.
Аллель М даёт 50% активности а1-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Р и S-аллели — 12,5 и 30%, соответственно. Нормальный фенотип обозначают PiMM, когда и наблюдают наибольшую активность а1-антитрипсина. Наименьшая активность а1-антитрипсина наблюдают при ZZ и Z-фенотипах — 15 и 10% активности соответственно. Весьма редкий, так называемый «нулевой» фенотип, связанный с развитием эмфиземы лёгких. Дефицит а1-антитрипсина ассоциируется с симптомами панкреатита и эмфиземы лёгких у взрослых и неонатальным гепатитом и циррозом печени у детей.
Распространённость наследственного дефицита а1-антитрипсина в России составляет 3,5% (MZ – 2,2% и MS – 1,3%).
Мутации гена К8
В последние годы в панкреатологии стало уделяться немало внимания функции кератинов и наличию мутаций гена, кодирующего эти белки. Как известно, кератины 8 (К 8) и 18 (К 18) — основные компоненты промежуточных волокон цитоскелета ашшарньтх ктеток ПЖ, играющие важную роль в гомеостале экзокринной паренхимы ПЖ.
Гиперэкспрессия гена К 8 приводит к воспалению, фиброзу, выраженной атрофии ацинарной паренхимы ПЖ, дисплазии ацинарного эпителия и прогрессирующей экзокринной недостаточности железы. Мутации G61C и Y53H гена К 8 вызывают криптогенные заболевания печени вследствие нарушения нормальной организации кератиновых волокон. Эти факты интересны в первую очередь тем, что гепатоциты и панкреатические эпителиальные клетки в некоторой степени уникальны, поскольку экекпюзивно экспрессируют в цитоплазме К 8 / К 18.
Убедительной доказательной роли мутаций К 8 в патогенезе ХП до сих пор нет, считают, что их значение ограничивается усугублением течения заболевания и более ранней манифестацией при злоупотреблении алкоголем, курении или наличия других генетических дефектов, потенциально приводящих к ХП в результате нарушения нормальной организации кератиновых волокон.
Таким образом, несмотря на тот факт, что связь недостаточности а1-антитрипсина и ХП описана ещё в 70-е гг. прошлого века, некоторые авторы считают, что малое количество наблюдений не позволяет с уверенностью говорить об этиологической роли дефицита а1-антитрипсина в развитии ХП.
Подводя итог вышеизложенного материала относительно наследственной этиологии панкреатитов, можно заключить, что у больных алкогольным и идиопатическим панкреатитом с вариабельной частотой выявляют различные мутации SPINK 1, CFTR, которые в ряде случаев выступают непосредственной причиной заболевания при идиопатическом ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В отношении последней группы до сих пор не определено, какой из факторов выступает ведущим механизмом: наследственный или токсический (этанол).
Известно, что ХП тяжелее протекает у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем одновременно. Детальных крупномасштабных исследований, посвященных тонким аспектам анализа в данных категориях больных, к настоящему моменту не проведено, но, видимо, их следует ожидать уже в ближайшем будущем.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник