Механизм действия цитостатиков при панкреатите

Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.

Что такое цитостатики?

Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

• алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
• антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
• противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
• цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

• формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
• выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
• поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
• разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.

Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.

У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на…», должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.

Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

• клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
• костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
• слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
• половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
• придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

• изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
• разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

Список литературы:

1. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др./ Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей// СПб.: Сотис; 1999.
2. Корман Д.Б. / Основы противоопухолевой химиотерапии// М.: Практическая медицина; 2006.
3. Новик А.А., Камилова Т.Г., Цыган В.Н./ Новая парадигма и новые мишени терапии рака// Вопросы онкологии; 2003; № 6.
4. Relling M.V., Dervieux T./ Pharmacogenetics and cancer therapy//Nature Rev.Oncology; 2001;1.

За последнее десятилетие тактика ведения больных острым панкреатитом эволюционировала от агрессивной хирургической до консервативной выжидательной. Современный подход к лечению больных острым панкреатитом диктует необходимость привязки проводимой терапии к стадийным особенностям течения панкреатита с учетом данных динамического обследования – лабораторных анализов, УЗИ, КТ и пр.

Большинство больных поступает в клиники в фазе токсемии. Первоочередными лечебными задачами в этой стадии являются: антиферментная терапия, коррекция гиповолемии и микроциркуляторных нарушений, водноэлектролитных расстройств, профилактика функциональной недостаточности кишечника, профилактика септических осложнений.

В клиническую стадию образования инфильтратов на первое место выходит антибактериальная и противовоспалительная терапия.

В стадии гнойных осложнений наряду с консервативной антибактериальной терапией целесообразно использование хирургического лечения – малоинвазивных вмешательств под контролем УЗИ и КТ с целью пункционно-дренажного лечения гнойников, эндоскопической санации абсцессов, традиционных хирургических вмешательства для проведения санации и дренирования брюшной полости из лапаротомного доступа как “по требованию”, так и программируемых.

Патогенетически обоснованной терапией у больных с деструктивным панкреатитом в фазу токсемии является антиферментная терапия. Максимальный лечебный эффект достигается при синергичном подавлении синтеза ферментов на уровне поджелудочной железы и выведении и инактивации уже циркулирующих в крови энзимов.

Подавление функции железы осуществляется путем создания ее физиологического покоя благодаря назогастральной интубации, локальной желудочной гипотермии, строгим ограничением приема пищи. Из фармакологических средств наиболее эффективны аналоги соматостатина (октреотид, сандостатин). Сандостатин – синтетический октапептид, является производным естественного гормона соматостатина. К основным его направлениям действиям относятся ингибирование базальной и стимулированной секреции поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, регуляция активности иммунной системы, выработки цитокинов, цитопротективный эффект. Обычный режим дозирования сандостатина 300-600 мкг/сут при трехкратном внутривенном или подкожном введении. Длительность терапии сандостатином обычно не привышает 4-7 су-ток и зависит от продолжительности фазы токсемии.

Не утратили своего значения цитостатики (5-фторурацил) и агонисты опиоатных рецепторов (даларгин), избирательно накапливающиеся в панкреатоцитах и угнетающие синтез проферментов. Близким по механизму действием обладает рибонуклеаза, разрушающая матричную РНК клеток, за счет чего поджелудочной железе предоставляется функциональный покой.

Одним из мощнейших способов блокады желудочной секреции является применение Н2-гистаминоблокоторов: фамотидина (квамател, гастросидин), ранитидина (зантак, ранигаст, ранисан) и блокаторов протонной помпы: омепразола (омез), рабепразола (париет). Ранитидин является блокатором Н2 гистаминовых рецепторов, подавляет базальную и стимулированную гистамином, гастрином, ацетилхолином, раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой секрецию соляной кислоты. Обычный режим дозировки при остром панкреатите не отличается от такового при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и составляет 300-450 мг в сутки при пероральном приеме. Фамотидин обладает сходным с ранитидином механизмом действия и большей продолжительностью антисекреторного эффекта. К главным достоинствам фамотидина относится отсутствие взаимодействия с системой цитохрома P-450 печени, благодаря чему он не оказывает влияния на метаболизм ряда лекарственных препаратов и не вызывает их кумуляции. Кроме того, фамотидин также не усиливает секреции пролактина и не вызывает антиандрогенного эффекта, не взаимодействует с алкогольной дегидрогеназой печени. При остром панкреатите возможен однократный прием препарата 40 мг/сут.

Омепразол и рабепразол являются производными бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования К+/HЧ-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Их клиническая эффективность – самая высокая среди противоязвенных средств. Омепразол обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается и активируется при кислом значении pH. У рабепразола, по сравнению с омепразолом, более короткая длительность действия. In vitro рабепразол по антисекреторной активности в 2-10 раз превосходит омепразол. Особенностью рабепразола является отсутствие побочных эффектов со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы. При остром панкреатите суточная доза препаратов составляет для омепразола 40 мг, а для рабепразола 20 мг.

Инактивация циркулирующих ферментов производится с помощью внутривенного введения антиферментных препаратов – апротинина (гордокс, ингитрил, контрикал, трасилол). Свойством апротинина является инактивация важнейших протеиназ (плазмин, кининогеназы, трипсин, химотрипсин) плазмы, клеток крови и тканей, образование с ними стойких нейтральных комплексов, что позволяет быстро вывести больного из шока и токсемии. Апротинин влияет на каталитическое взаимодействие между различными факторами свертывания и фибринолизом, а также на процесс свертывания крови, что существенно в терапии расстройств микроциркуляции при остром панкреатите. Суточная доза составляет не менее 1 млн. КИЕ препарата.

Немаловажным является выведение уже циркулирующих в кровеносном русле ферментов из организма. Это достигается внутривенным форсированным диурезом, в тяжелых случаях – плазмосорбцией, гемосорбцией, плазмаферезом, перитонеальным диализом.

Одним из патофизиологических механизмов усиления интоксикации при остром панкреатите является включение и самоподдержание механизма функциональной недостаточности кишечника. Усугублению тяжести водно-электролитных расстройств способствуют потери жидкости и солей при рвоте. Порочный круг патофизиологических механизмов, включающий рефлекторное нарушение моторики, угнетение всасывания и эвакуации и последующие метаболические расстройства требует терапии, корригирующей данные расстройства и предупреждающей их. Основными средствами, регулирующими моторику ЖКТ, применяемыми с этой целью являются антагонисты дофаминовых рецепторов: домперидон (мотилиум), метоклопрамид (перинорм, реглан, церукал), спазмолитики. Механизм действия метоклопрамида обусловлен блокадой дофаминовых рецепторов и повышением порога возбудимости хеморецепторов триггерной зоны. Таким образом, препарат способствует уменьшению тошноты, рвоты, стимулирует опорожнение желудка и перистальтику кишечника. Метоклопрамид используется для внутримышечного и внутривенного введения в суточной дозе не превышающей 30 мг. Домперидон (мотилиум) блокирует преимущественно периферические и, в меньшей степени, центральные дофаминовые рецепторы, оказывая сходное с метоклопрамидом действие, однако более эффективен. Он плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, однако у него имеется противорвотное действие, обусловлен-ное нормализацией тонуса и моторики ЖКТ. Применяется перорально, до 40 мг/сут

Наиболее распространенный спазмолитик, традиционном применяемый в хирургической практике – дротаверин (ношпа, беспа, веро-дротаверин и т.д.). Данный препарат является спазмолитиком миотропного действия. Основным его свойством является понижение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, снижение ее двигательной активности, что способствует нормализации моторики ЖКТ в сочетании с другими препаратами, оказывает обезболивающий эффект. По сравнению с папаверином, дротаверин обладает более продолжительным действием, не оказывает влияние на вегетативную нервную систему и ЦНС. Обычный режим дозирования препарата – 40-80 мг 1-3 раза в сутки внутримышечно или внутривенно. При тяжелой неукротимой рвоте возможно применение в малых дозах седативного нейролептика хлорпромазина (аминазина). Однако, существуют ограничения его применения в хирургической практике, такие как ЖКБ, МКБ, обострение эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ. С другой стороны, учитывая наиболее распространенную этиологическую причину панкреонекрозов в нашей стране, седативное и небольшое антипсихотическое действие аминазина востребовано при алкогольных психозах, нередко дополняющих клиническую картину заболевания.

Одной из причин стресса и, как следствие, шока является боль. Купирование боли в терапии панкреонекроза является не только гуманным по отношению к больному актом, но и профилактикой расстройств кровообращения. Ощущение боли приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы и, как следствию, спазму сосудов. Регионарное и системное ухудшение трофики тканей, централизация кровообращения за счет гиповолемии и нарушения микроциркуляции усугубляют общую клиническую картину, вызванную токсемией.

Наиболее целесообразным является комбинация внутривенного способа восполнения дефицита ОЦК, обеспечивающего быструю коррекцию водно-электролитных расстройств путем введения полиионных сред и плазмозаменителей, с последующей внутриартериальной водной нагрузкой, обеспечивающей вывод токсинов. С целью обезболивания традиционно применяются как неопиоидные, так и опиоидные аналгетики. Из неопиоидных наиболее широкое применение нашли производные пирролизинкарбоксиловой кислоты: кеторолака трометамин (кетанов, кеторол), дериваты пропионовой кислоты: кетопрофен (кетонал, флексен), а также метамизол (анальгин). Среди опиоидных анальгетиков со смешанным механизмом действия часто применяется трамадол (маброн, трамал). Анальгезирующие эффекты НПВС (кетопрофен, кеторолак) обусловлены двумя механизмами – периферическим, через подавление синтеза простагландинов и кининогенов и центральным, через ингибирование синтеза простагландинов и субстанции Р в центральной и периферической нервной системе. Кетопрофен, кроме того, ингибируют липоксигеназу и стабилизирует лизосомальные мембраны. Суточные дозы для препаратов НПВС при двух и трехкратном внутримышечном введении составляют до 300-400 мг. Метамизол натрия является производным пиразолона. Обладая достаточно слабым по сравнению с вышеперечисленными препаратами обезболивающим эффектом, метамизол успешно применяется как базовая обезболивающая терапия. Совместное использование метамизола с другими препаратами из группы НПВС усиливает его токсические эффекты, а применение совместно с опиоидными аналгетиками (например трамадолом), усиливает и пролонгирует обезболивающее действие. Таким образом, противовоспалительные эффекты препаратов этой группы, наряду с обезболивающим действием, являются основанием для их назначения в клиническую стадию образования инфильтратов в комплексе с антибактериальными средствами.

Трамадол является производным циклогексанона. В основе его механизма действия лежит взаимодействие с тормозными опиатными рецепторами в ЦНС. Трамадол используется в терапии сильных и умеренных болевых синдромов. Из его побочных действий при лечении панкреонекрозов значимы тошнота и рвота, что может ограничивать применение препарата. Обычно трамадол вводится внутримышечно трехратно 150-200мг/сут.

Эффективно дополняют традиционное обезболивание такие лечебные манипуляции, как внутривенное вливание глюкозо-новокаиновой смеси, паранефральная новокаиновая блокада, эпидуральная блокада.

На любой стадии заболевания при проявляющихся признаках билиарной гипертензии или в случае острого холецистита, выраженном увеличении головки поджелудочной железы целесообразно дополнение консервативной схемы лечения дренированием желчного пузыря или его пункцией (эндоскопические методы, манипуляции под контролем ультразвука). Для обеспечения оттока панкреатического секрета в случае необходимости производится эндоскопическая папиллосфинктеротомия, извлечение ущемленного конкремента, аспирация панкреатического сока, что позволяет осуществить декомпрессию протоковой системы и уменьшить поступление ферментов в кровь и лимфу.

Одной из наиболее важных задач в лечении панкреонекроза является профилактика развития гнойных осложнений. Целесообразно использовать антибактериальные препараты уже на ранних этапах лечения. Спектр действия антибиотиков должен включать грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Среди современных антибактериальных препаратов в зависимости от пенетрирующей способности в ткани поджелудочной железы выделяют 3 группы: 1 – препараты, концентрация которых в ткани поджелудочной железы не достигает минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства бактерий (аминогликозиды, аминопенициллины, цефалоспорины I поколения). 2 группа – концентрация препаратов после внутривенного введения превышает МПК для некоторых, но не всех встречающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов (защищенные пенициллины широкого спектра – тазобактам + клавуланат; цефалоспорины III поколения). 3 группа – антибактериальные препараты, концентрации которых в тканях поджелудочной железы превышают МПК для большинства микроорганизмов, являющихся возбудителями панкреатогенной инфекции (фторхинолоны – ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и карбапенемы – меропенем, имипенем).

В качестве компонента комбинированной антибактериальной терапии может быть использован метронидазол, также достигающий бактерицидной концентрации в тканях поджелудочной железы для анаэробных возбудителей.

Наиболее распространенная схема выбора антибактериальной терапии включает внутривенное применение пефлоксацина (абактал) 800-1200 мг/сут и метронидазола (метрогил) 1000 мг/сут при 2х-3х разовом режиме введения. В дальнейшем антибактериальная терапия корригируется с учетом результатов посева и определения чувствительности к антибиотикам патогенной микрофлоры.

Среди гнойный осложнений панкреонекроза наиболее частыми являются постнекротические псевдокисты поджелудочной железы и флегмоны забрюшинной клетчатки, формирующиеся в сроки от 2 до 3 недель от момента заболевания за счет ауто-инфекции или вторичного инфицирования после хирургических вмешательств. Наряду с хирургическим лечением (традиционные санационные мероприятия “по требованию” или программируемые, миниинвазивные эндоскопические вмешательства, пункции гнойников под контролем УЗИ и КТ), целесообразна комбинированная антибиотикотерапия со сменой препаратов в сочетании с метронидазолом и деконтаминацией кишечника. Наиболее эффективным традиционно считается регионарное введение лекарственных препаратов в аорту или чревный ствол, что позволяет создать оптимальную концентрацию препарата в очаге повреждения.

Применение современных антиферментных, антисекреторных препаратов с учетом стадийности заболевания, совершенствующиеся методы диагностики и детоксикации, своевременная профилактика гнойных осложнений панкреонекрозов позволяют улучшить результаты лечения больных деструктивным панкреатитом, сократить пребывание больных в стационаре, уменьшить частоту инвазивных методов лечения, снизить летальность.

Список литературы:

1. Бондаренко И.М. Влияние сандостатина на внешнесекреторную функцию желудка, печени и поджелудочной железы.// Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол.колопроктол.-1995,т.5, №3, прилож.№ 1, с.36

2. Вашетко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А., Стойко Ю.М., Краснорогов В.П. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: руководство для врачей.- Спб.:издательство “Питер”, 2000, с.320

3. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Брюхов А.Н., Бражник Т.Б. Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта в интенсивной терапии у больных хирургического профиля// Consilium medicum, 2002, №1, c.14-18

4. Дубров Э.Я. Акилин К.А., Алексеечкина О.А. Ультразвуковая диагностика и показания к малоинвазивным вмешательствам при панреонекрозе. Роль и место малоинвазивных вмешательств при лечении острого панкреатита /Материалы городского семинара. Том 162. М: НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского , 2003,с 38-40.

5. Костырной А.В. Современные подходы к консервативному лечению гнойно-некротических осложнений острого панкреатита// Клиническая хирургия , 2000, №8, с.8-10

6. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З., Орлов Б.Б. Цыденжанов Е.Ц. Оптимизация лечения панкреонекроза: роль активной хирургической тактики и рациональной антибактериальной терапии// Анналы хирургии – 2000, № 2, с 12-16.

7. Слабожанкин А.Д., Гольцов В.Р., Назаров В.Е. Применение кваматела при лечении острого панкреатита на ранней стадии заболевания . Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении /V Всерос-сийская научно-практическая конференция. Тезисы докладов. – СПб., 2001. – с.244-245.

8. Саенко В.Ф., Ломоносов С.П., Зубков В.И. Антибактериальная терапия больных с инфицированным некротическим панкреатитом // Клин.хирургия, 2002, №8, с.5-8

9. Bassi C., Falconi M., Talomini F. Controlled clinical trial of pefloxacin versus. Imipenem in sever acute pancreatitis.// Gastroenterology. – 1998. – V.115. – p1513-1517.

10. Buchler M.W., Malferstheiner P. Acute pancreatitis: Novel concepts in biology and therapy.-Berlin; Vienna: Blackwell Wissen-Schafts-Verlag, 1999.-548 р.

11. Gullo L. Somatostatin analogues and exocrine pancreatic secretion.// Digestion – 1996, Vol. 57, suppl. 1, P. 14-19

12. Kramer K.M., Wevy H. Prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis: the beginning of an era. // Pharmacotherapy – 1999, N 19, P. 592-602

13. Wyncoll D.W. The management of severe acute necrotizing: an evidence-based review of the literature.//Intensive Care Med.,1999, vol.25,№2, P146-56

14. Widdison A.L., Haranjia N.D. Pancreatic infection complicating acute pancreatitis.// Br. I. Surg. – 1993, N 50, P. 148-154