Опыт применения октреотида при панкреатите

В современной хирургии лечение острого панкреатита (ОП) остается одной из наиболее сложных и актуальных задач. По частоте встречаемости ОП занимает 3 место среди острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, уступая лишь острым аппендициту и холециститу [1, 4, 7, 19]. В структуре смертности от острой хирургической патологии органов брюшной полости ОП прочно удерживает первое место. Так, в Москве летальность от ОП в последние три года остается в пределах 24–27 % [2, 7]. Поскольку 70 % больных ОП – лица активного трудоспособного возраста, проблема лечения этого заболевания имеет большую социально-экономическую значимость, а сохраняющаяся высокая смертность от ОП определяет необходимость критической оценки применяющихся методов его лечения.

В последние годы в лечении ОП, особенно его деструктивных форм, стали более широко применять аналог соматостатина (ССТ) Октреотид [1, 8, 11, 14]. Рассматривая проблемы консервативного лечения ОП, следует подробно остановиться на результатах применения этого препарата, так как его эффективность при ОП остается на стадии изучения [2, 7, 12, 15].

Физиология и фармакология соматостатина и Октреотида

ССТ – это пептидный гормон, подавляющий секрецию соматотропного гормона гипофиза, кишечных и панкреатических гормонов и экзокринную функцию многих клеток желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Впервые ССТ был выделен из гипоталамуса овец в 1972 г. [6]. Впоследствии установили, что ССТ вырабатывается не только гипоталамусом, но и другими отделами ЦНС, а также

δ-клетками островков поджелудочной железы и δ-клетками антрального отдела желудка. Известно несколько форм ССТ, но преобладает форма, состоящая из 14 аминокислот. За биологическую активность ССТ отвечает тетрапептид, находящийся в центре молекулы и включающий фенилаланин, триптофан, лизин и треонин.

Действие ССТ опосредуется рецепторами на плазматической мембране клеток-мишеней. Рецепторы ССТ обнаружены в ЦНС (в гипоталамусе, гипофизе, лимбической системе, спинном мозге), коре надпочечников и на многих видах специализированных клеток желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы [1, 6, 12]. Механизм действия ССТ на клетки-мишени связан с ингибированием аденилатциклазы, снижением концентрации цАМФ, открытием K+-каналов и активацией фосфотирозинфосфатазы.

В желудочно-кишечном тракте ССТ играет роль медиатора, влияющего на различные функции по эндокринному и паракринному принципу. Согласно новейшим данным, ССТ является физиологическим блокатором желудочной секреции и секреции панкреатического сока. Предполагают также, что ССТ стимулирует секрецию кальцитонина, который подавляет выход ионов Ca2+ из костной ткани. Известно, что эти ионы играют важную роль в активации секреции панкреатического сока [10].

Октреотид – это синтетический аналог ССТ, состоящий из 8 аминокислот. Спектр действия Октреотида практически идентичен спектру действия ССТ. Эффекты Октреотида также реализуются через специфические рецепторы ССТ. В то же время Октреотид имеет большую метаболическую стабильность и длительный T1/2 90–100 минут, обеспечивающие продолжительность действия препарата в течение 8–10 часов и возможность его подкожного применения [1, 11, 13, 17, 20].

Октреотид подавляет главным образом различные функции желудочно-кишечного тракта. Лишь в отношении секреции слюны и желудочной слизи описано его стимулирующее действие.

Показано, что Октреотид подавляет секрецию энтероглюкагона, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального полипептида, мотилина, нейротензина, бомбезина и за счет этого снижает секрецию кислоты и пепсина в желудке, панкреатических ферментов и бикарбоната в поджелудочной железе; замедляет моторику кишечника и пассаж по тонкой кишке. В частности, Октреотид снижает секрецию жидкости клетками поджелудочной железы на 86 %, бикарбоната – на 45 %, амилазы – на 80 % и липазы – на 16 %. Умеренное сосудосуживающее действие Октреотида на артерии брюшной полости способствует снижению поступления крови в портальную венозную систему, уменьшая тем самым портальное давление.

Клиническое применение Октреотида

В абдоминальной хирургии Октреотид применяют для лечения ОП, псевдокист поджелудочной железы, свищей разного происхождения, остановки желудочно-кишечного кровотечения и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени.

В гастроэнтерологии Октреотид используют для лечения болевой формы хронического панкреатита, секреторной диареи, тяжелого демпинг-синдрома, синдрома раздраженной кишки. Высокая плотность рецепторов ССТ на клетках нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы служит основанием применения Октреотида для длительной терапии карциноидного синдрома, гастриномы, ВИПомы, глюкагономы и инсулиномы. В онкологии Октреотид применяют и для лечения диареи, вызванной химиотерапией (фторурацилом, цисплатином).

Октреотид стал обязательным компонентом протоколов резекции поджелудочной железы и панкреатоеюноанастомоза, при которых риск ОП очень высок. Эффективность Октреотида в этих ситуациях обусловлена выраженным угнетением экзокринной функции поджелудочной железы, стабилизацией мембран ацинарных клеток и подавлением секреции некоторых цитокинов, например фактора некроза опухолей. Ингибирующее действие Октреотида на панкреатическую секрецию объясняется снижением захвата ацинарными клетками поджелудочной железы аминокислот из крови, что приводит к подавлению синтеза ферментов и активности этих клеток.

Следует отметить, что хотя ССТ, а в последующем Октреотид уже много лет используются в клинической практике в лечении ОП, данные об их эффективности при этом заболевании и его осложнений по разным причинам требуют уточнения [2, 7, 8, 16, 18, 21]. В настоящей работе представлены результаты наших собственных клинических исследований по применению Октреотида у больных с различными формами ОП.

Материалы и методы

Проведено комплексное клинико-лабораторное исследование эффективности Октреотида у больных ОП. Все больные поступали в хирургический стационар через 1–4 суток после начала заболевания. Диагноз ОП верифицировали на основании результатов клинико-лабораторных исследований, УЗИ, компьютерной томографии, гастродуоденоскопии, лапароскопии и интраоперационных данных. Всем больным в реанимационном отделении проводили предоперационную инфузионную и дезинтоксикационную терапию, назначали парентеральное питание, циметидин, цефалоспорины и метронидазол. Больных разделили на две группы.

Опытную группу составили 54 больных (29 мужчин, 25 женщин; возраст 22–68 лет), в комплекс консервативного лечения которых был включен препарат Октреотид (ЗАО “Фарм-Синтез”, Россия) в дозе 300–600 мкг/сут подкожно. Длительность лечения Октреотидом составляла 7,8 ± 0,8 суток.

У 7 больных (12,96 %) имел место субтотальный панкреонекроз, у 32 (59,26 %) – крупноочаговый и у 15 (27,77 %) – мелкоочаговый панкреонекроз и отечная форма OП. У 31 больного выявили изолированный ОП, а у 23 – ОП на фоне желчнокаменной болезни. Одиночные гнойные очаги в поджелудочной железе выявили у 6 (11,11 %), множественные очаги – у 8 больных (14,81 %). Гнойные очаги располагались преимущественно в области тела (41 %) и хвоста (26 %) поджелудочной железы. Лишь в 20 % случаев они локализовались в области головки, а у 13 % больных – вне поджелудочной железы, в забрюшинной клетчатке.

В контрольную группу вошли 60 больных ОП, аналогичных опытной группе по полу, возрасту, тяжести состояний и распространенности патологического процесса. Они не получали Октреотид, но им назначали ингибитор протеолиза апротинин (80000–100000 ЕД/сут) внутривенно и цитостатик фторурацил (750 мг/сут).

Показаниями к экстренной операции в первые сутки от момента поступления в стационар (после кратковременной интенсивной предоперационной подготовки) считали панкреатогенный перитонит и деструктивный холецистит, а показаниями к срочной операции – неэффективность комплексного консервативного лечения в первые 3–5 суток, нарастающую желтуху, интоксикацию. Показанием к операции в отдаленные сроки служили гнойно-септические осложнения (абсцесс сальниковой сумки, флегмона забрюшинной клетчатки, нагноение кисты поджелудочной железы).

Результаты

У всех больных состояние при поступлении в стационар было расценено как тяжелое или средней тяжести. Частота основных клинических проявлений ОП представлена в табл. 1.

Тяжесть заболевания коррелировала с характером и степенью деструкции поджелудочной железы. Состояние больных оценивали по критериям Ranson и по шкале комы Glasgow, что позволяло планировать тактику лечения.

Лабораторные исследования показали, что на фоне лечения Октреотидом резко снижалась активность амилазы в крови, экссудате брюшной полости и моче; быстро уменьшался лейкоцитоз и исчезал сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Динамика указанных показателей в основной группе достоверно отличалась от их динамики в контрольной группе (рис.1–3).

Анализ результатов с применением методов непараметрической статистики позволил выявить ряд закономерностей. Было показано, что терапия Октреотидом достоверно снижает смертность с 21,66 до 12,96 %. При этом у больных основной группы достоверно уменьшалась и общая длительность пребывания в стационаре, хотя сроки дооперационного лечения в реанимационном отделении в обеих группах были примерно одинаковыми (табл. 2).

Смертность снижалась в основном за счет улучшения результатов лечения больных с отечной формой ОП и мелкоочаговым панкреонекрозом, что было обусловлено, главным образом, снижением частоты случаев полиорганной недостаточности (основной причины смерти при ОП).

Механизм предупреждения полиорганной недостаточности на ранней стадии развития ОП может быть объяснен как цитопротективным действием Октреотида, так и подавлением секреции цитокинов и иммуномодулирующей активностью этого препарата в отношении ретикулоэндотелиальной системы.

При лечении Октреотидом также достоверно снижалась частота желудочно-кишечных кровотечений. Поскольку Октреотид повышает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию [10, 16], при его применении значительно снижалась частота и уменьшалась выраженность нарушений функции почек. Эффективность Октреотида в отношении экстра- и интраабдоминальных осложнений у больных ОП представлена в табл. 3.

Обсуждение и заключение

Полученные данные позволяют предположить, что эффективность Октреотида при лечении ОП определяется в основном подавлением синтеза ферментов в функционирующей ткани поджелудочной железы, а не предотвращением расширения зоны некроза и прогрессирования процесса в забрюшинной клетчатке [10, 19]. Об этом свидетельствует одинаковое число вмешательств и одинаковые уровни амилазы в моче больных обеих групп.

Особого внимания заслуживают экономические аспекты применения Октреотида у больных ОП. При оценке экономической целесообразности использования Октреотида выяснилось, что общая стоимость лечения пациентов, которым не назначали этот препарат, была в 1,7–1,8 раза выше стоимости лечения больных, получавших Октреотид с момента установления диагноза. Кроме того, стоимость отечественного препарата Октреотид существенно ниже зарубежных аналогов соматостатина.

Обобщая литературные и собственные данные, можно заключить, что терапевтический эффект Октреотида при ОП обусловлен выраженным угнетением экзокринной функции поджелудочной железы, стабилизацией мембран ацинарных клеток и подавлением синтеза цитокинов. Октреотид быстро снижает активность панкреатических ферментов, уменьшает лейкоцитоз и устраняет сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Представленные показатели на фоне лечения Октреотидом приближались к норме уже на 3–4 сутки лечения. Побочных эффектов при использовании Октреотида не наблюдали. По нашему мнению, длительность лечения Октреотидом не должна превышать 5–7 сут. Если после этого срока состояние больного не улучшается, а при УЗИ отмечается прогрессирование очагов деструкции в поджелудочной железе или появление их в забрюшинной клетчатке, показано хирургическое лечение. Назначать Октреотид следует как можно раньше, до развития деструктивных явлений в забрюшинной клетчатке.

Таким образом, Октреотид представляет собой мощный ингибитор базальной и стимулированной секреции поджелудочной железы, желудка и тонкой кишки, является регулятором активности цитокинеза и спланхнического кровотока, что наряду с цитопротективным эффектом препарата делает его применение целесообразным в лечении больных ОП. Поэтому Октреотид должен шире использоваться в лечении больных ОП, причем назначать его необходимо как можно раньше с момента развития этого заболевания.