Оральные контрацептивы и панкреатит

Бывают ситуации, когда знание английского языка может спасти жизнь, в прямом смысле этого слова. Пример тому известные контрацептивы Ярина, Джес, НоваРинг, Депо-Провера и пластырь Евра.

В отечественном интернете о них пишут с восхищением, приписывая несуществующие лечебные свойства и абсолютную безвредность. Но, заглянув в англо-говорящую часть всемирной сети, есть от чего прийти в отчаяние.

Американские женщины строчат судебные иски на производителей этих препаратов: живые с целью возмещения серьезного вреда здоровью, а родственники погибших требуют компенсаций за потерю близких. Лучшие адвокатские компании США работают над коллективными исками к фарм-гигантам, и готовы оказать бесплатную помощь всем пострадавшим.

В России бурления масс по этому поводу не наблюдается: женщины умирают тихо, без судебных разбирательств, от оторвавшегося тромба, сердечного приступа или инсульта. Более «везучие» с годами привыкают к приобретенным благодаря гормонам тромбофлебиту, варикозу, панкреатиту и болезнями печени. Даже в раке груди наши женщины не привыкли никого винить, тем более производителей лекарств и врачей их назначавших.

Теперь расскажу детально о проблемных препаратах.

Депо-Провера – старичок среди данных скандальных противозачаточных. Был одобрен FDA в 1992, как гестагенный инъекционный препарат длительного действия, с действующим веществом медроксипрогестерона ацетат. Им лечили эндометриоз, предохраняли от беременностей и использовали в курсах Заместительной гормональной терапии.

В 2002 году появились первые предупреждения: Депо-Провера значительно повышает риск развития инсульта, инфаркта, тромбоза, рака молочной железы. 2004 год: стало ясно, что препарат приводит к потере плотности костной ткани, не обратимой после его отмены. Парадоксально, но призванный помочь женщинам без последствий пережить менопаузу, он делал её невыносимой. И продолжает это делать, потому что пока не запрещён и с удовольствием назначается врачами.

В 2001 году на американский рынок вышли противозачаточные таблетки Yasmin, в России зарегистрированные как Ярина. В их состав входит новый прогестин дроспиренон, аналог спиронолактона. В ходе клинических исследований выяснилось, что он не только помогает не забеременеть, но и даёт косметический эффект. Компания – производитель Bayer Healthcare начала беспрецедентную рекламную компанию: с экранов ТВ, страниц журналов и газет было заявлено о Ярине как уникальном средстве от угрей, быстро грязнящихся волос и болезненного ПМС. Миллионы женщин под воздействием рекламы и рекомендаций своих врачей начали его прием, ошибочно называемый курсом лечения.

За несколько лет Ярина стал самым популярным в США, и одним из самых продаваемых в мире О.К… В 2008 году Bayer, на волне успеха Ярины, начал массированную маркетинговую кампанию для своего нового контрацептива Yaz (Джес), на основе того же дроспиренона. К этому моменту уже возросло количество сообщений о нежелательных и опасных последствиях после приема Ярины: тромбоэмболии, инсульты, панкреатиты, камни в желчном пузыре и почках, зафиксированы случаи удаления желчного пузыря.

Предположительно, всему виной дроспиренон, малоизученный прогестин, обладающий антиминералокортикоидной активностью. Он увеличивает выведение натрия и воды, что неизбежно повышает калий в крови, а это приводит к пресловутым тромбам. И печень с желчным пузырём его тоже плохо переносят.

FDA пытается призвать к ответственности компанию Bayer, но пока суд да дело, а о страшных побочных действиях в аннотации – вкладыше до сих пор ни слова: и вроде есть, говорится там, но и не доказано, что именно от таблеток. Всё очень хитро. В 2009 году произошёл и неприятный инцидент: на немецком заводе Bayer зафиксированы отклонения от стандартов качества и неправильные расчеты ингредиентов, в частности дроспиренона. Это не исключает подобных случаев и в будущем, тем более что фарм — гигант не реагирует ни на претензии, ни на предписания.

Трансдермальный контрацептивный пластырь Евра(Evra) доступен с 2001 года, и задумывался как самый удобный способ предохранения. Клеится 1 раз в семь дней и обеспечивает постоянное поступление норэлгестромина и этинилэстрадиола. Пока в 2005 году информационное агентство Associated Press не провело своего расследования последствий использования пластыря, его производитель в аннотации сообщал о минимуме побочных эффектов, без угрозы жизни и здоровью. На тот момент из 5 миллионов женщин применявших Евру, несколько десятков уже погибло от тромбоэмболии, а многие были вынуждены смириться с тромбами в ногах, лёгких и сосудах мозга. Девушкам, пострадавшим от тромбоэмболии, было в основном чуть более 20 лет….

Исследование FDA доказало повышение риска образования тромбов (а с ними инсульта, инфаркта и смерти) при использовании пластыря Евра на 300 %. В группе особого риска женщины с сердечно — сосудистыми заболеваниями, нарушением свертываемости крови, диабетом и высоким холестерином, а так же курящие.

В 2001 году было утверждено к применению противозачаточное кольцо НоваРинг (NuvaRing). Гормоны (эстроген и прогестаген) из него микродозах, меньших, чем в любой микродозированной противозачаточной таблетке, ежедневно поступают из кольца прямо в матку и яичники на протяжении 3 недель. Затем на неделю делается перерыв. И вроде всё почти идеально, но почему-то женщины опять гибнут и подают в суд на производителя за причиненный ущерб здоровью. Структура опасных побочных действий у НоваРинг несколько отличается от остальных противозачаточных: в основном это кровотечения, дрожжевые инфекции, отсутствие влечения, постоянное чувство усталости, повышение риска рака молочной железы и вездесущие тромбы. Первые судебные иски на производителей НоваРинг поданы в 2008 году.

Не думайте, что другие гормональные контрацептивы безопасны. Исследования показали, что препараты содержащие дезогестрель (такие как Марвелон и Мерсилон), увеличивают риск образования тромбов в семь раз, левоноргестрель (Микрогинон), в четыре раза, норгестимат (препарат Силест) в шесть раз, с ципротероном (Диане), тромбы образуются в семь раз чаще.

Так почему же, от гормональных контрацептивов умирают? Перефразируя аристотелевское, про природу нетерпящую пустоты, можно сказать, что женский организм, искуственно лишённый беременностей на которые он запрограммирован, заполнит себя болезнями. Не случившиеся хлопоты с так и не родившимися детьми, сменятся тяготами всё — новых недугов.

А пока наука не в состоянии создать безвредные противозачаточные таблетки, и даже снизить побочные эффекты, к сожалению, не в силах.

P/S

Если вы живёте в США и хоть в какой-то мере пострадали от Джес, Ярины, НоваРинг, Депо-Провера или пластыря Евра, то ряд известных адвокатские бюро готовы оказать вам бесплатную помощь в отстаивании своего права на возмещение ущерба. Ищите в интернете их контакты.

Берегите себя и своих близких! И учите иностранные языки !

Гипертриглицеридемия (ГТГ) является редкой причиной острого панкреатита (ОП). Представлено наблюдение лекарственно-индуцированной ГТГ на фоне приема комбинированного перорального контрацептива, осложнившейся рецидивирующим течением панкреатита с регрессом клинических проявлений и обменных нарушений после отмены препарата.

ОП является распространенным заболеванием, основной этиологией которого является желчекаменная болезнь (ЖКБ) и злоупотребление алкоголем [1]. Однако в 25% случаев связано с другими причинами: метаболическими, ятрогенными и структурными [2]. Одной из редких причин ОП, на долю которой приходится до 7% всех случаев, является гиперлипидемия: ГТГ и гиперхиломикронемия [3]. Общепринятым критическим значением триглицеридов (ТГ) крови для развития такого фатального осложнения является 11,3 ммоль/л [4]. Значительное повышение чаще происходит при сочетании исходного нарушения липидного обмена и дополнительного повышения уровня триглицеридов крови на фоне декомпенсации сахарного диабета (СД) длительного алкогольного эксцесса, а также приема ряда медикаментов. Среди последних особое значение имеют эстрогенсодержащие препараты для заместительной гормональной терапии и оральные контрацептивы ввиду высокой распространенности применения. Значительная ГТГ с развитием ОП является крайне редким побочным эффектом применения оральных контрацептивов. Повышение уровня ТГ зависит от дозировки эстрогенсодержащего компонента препарата и опосредовано увеличением синтеза ТГ в печени [5].

Представленное наблюдение демонстрирует рецидивирующее течение панкреатита на фоне ГТГ у молодой женщины, а также нормализацию липидных нарушений и клиническое выздоровление после отмены оральных контрацептивов.

Пациентка С., 36 лет, обратилась с жалобами на боли в эпигастрии без четкой связи с приемом пищи, преимущественно на фоне стресса, погрешности в питании, а также потрясывающие ознобы во время приступов болей.

Из анамнеза известно, что за 6 лет до настоящего обращения на фоне общего благополучия впервые возник приступ выраженных болей в эпигастральной области. Пациентка была госпитализирована по скорой помощи в хирургический стационар. Диагностирован панкреонекроз (ПН), потребовавший дренирования парапанкреатической клетчатки и длительного нахождения в отделении интенсивной терапии. После выписки из стационара спустя короткий период наступила беременность, которая протекала без осложнений. Примерно через 10 мес после родов, несмотря на соблюдение строгих диетических рекомендаций, рецидивировал болевой синдром. Пациентка купировала приступ самостоятельно спазмолитиками и антацидами. В последующие три года приступы неоднократно рецидивировали. Трижды болевой синдром не удавалось купировать амбулаторно, пациентка госпитализировалась по скорой помощи в хирургические стационары. При обследовании отмечалось повышение амилазы в крови, нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом. Проводилась инфузионная, спазмолитическая и антисекреторная терапия с эффектом. После последней госпитализации болевой синдром рецидивировал каждые 4—6 мес, пациентка купировала самостоятельно приемом спазмолитиков и антисекреторных препаратов. Наследственность отягощена по язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Указания на ранние фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события в семейном анамнезе отсутствуют. Следует отметить, что пациентка не употребляла алкоголь. При многократных обследованиях за прошедший период патологии гепатобилиарной системы выявлено не было. Однако в течение 7 лет принимает комбинированный оральный контрацептив (этинилэстрадиол/дроспиренон, «Ярина»).

Пациентка госпитализирована для дообследования и лечения в связи с неясностью клинической картины.

При поступлении состояние удовлетворительное. Телосложение нормостеническое. Удовлетворительного питания. Рост 170 см, масса тела 69 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 23,9 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски, чистые, влажные. Склеры белые. Периферических отеков нет. На передней брюшной стенке определяются послеоперационные рубцы. При пальпации живот болезненный в верхних отделах. Симптомов раздражения брюшины нет. В остальном по органам и системам без особенностей. Стигм алкогольной болезни не выявлен.

За время пребывания в стационаре проведен ряд лабораторных и инструментальных исследований. При трансабдоминальном ультразвуковом исследовании (ТА УЗИ) органов брюшной полости (БП) отмечается незначительное увеличение размеров печени (косой вертикальный размер (КВР) левой доли — 110 мм, КВР правой доли — 162 мм (норма — до 150 мм), без очаговых образований. Гепатикохоледох не расширен, свободен. По ходу гепатодуоденальной связки лимфатический узел размером 16×5 мм. Желчный пузырь (ЖП) не изменен, желчь однородная, конкрементов не выявлено. При исследовании сократительной функции ЖП (прием 200,0 мл сливок 10% жирности) отмечается гипокинезия. Поджелудочная железа (ПЖ) — размеры не увеличены, эхогенность паренхимы повышена, в хвосте подозрение на гипоэхогенную зону с нечетким контуром 18 мм в диаметре, вирсунгов проток — 1,5 мм в диаметре. При проведении эндоскопической ультрасонографии (УСГ) подтверждено наличие очагового образования хвоста ПЖ неясной этиологии.

Учитывая недостаточную информативность УЗИ и с целью верификации образования, пациентка направлена на магнитно-резонансную компьютерную томографию (МРКТ) с контрастированием. Обнаружены признаки панкреатита с локализацией в дистальной части хвоста ПЖ, гиподенсные (кистозные) участки в дистальной части хвоста железы. Выявленные изменения могут соответствовать перенесенному ПН с образованием псевдокист.

При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) органической патологии не выявлено.

В лабораторных анализах выявлено значительное повышение уровня скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 63 мм/ч, холестерина — до 10,13 ммоль/л, значительное повышение уровня ТГ до плотности 16,41 ммоль/л; фракции липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) при этом не изменены — 0,82 и 2,29 ммоль/л соответственно. Панкреатические и печеночные ферменты в норме. Гликемический профиль не изменен. Тиреоидный статус в норме, значение ТТГ составило 1,05 мкМЕ/мл. Общеклинический анализ мочи не изменен. Следует отметить, что провести биохимический анализ крови удалось только после назначения строгой диеты (полное исключение животного жира из рациона) в связи с хилезом сыворотки.

Также проведен ряд лабораторных исследований с целью исключения других возможных причин рецидивирующего панкреатита. Исключены такие заболевания, как гиперпаратиреоз, IgG4-ассоциированный панкреатит.

Наиболее вероятной причиной рецидивирующего течения панкреатита представлялась ГТГ. При анализе предоставленной медицинской документации, начиная с рецидивирования болей через 10 мес после родов отмечено значительное повышение уровня ТГ крови, что подтверждало предположение об этиологии (табл. 1).

Таблица 1. Значения триглицеридов крови пациентки С. Примечание. * — доступные значения после рецидивирования болевого синдрома через 10 мес после родов.

При выписке рекомендован прием ферментных препаратов, спазмолитиков, а также консультация кардиолога для коррекции липидных нарушений. Рекомендовано прекратить прием оральных контрацептивов как возможной причины ГТГ.

Пациентка обратилась за консультацией кардиолога спустя 1 мес после выписки. При контрольном анализе липидов крови отмечено значительное в 2 раза снижение уровня ТГ по сравнению с исходным. Несмотря на сохраняющееся превышение над референтными значениями уровня ТГ крови, в связи с отсутствием клиники обострения панкреатита было принято решение воздержаться от назначения специфической терапии и продолжить наблюдение. При контрольном анализе через 1 мес уровень ТГ оказался еще ниже (табл. 2).

Таблица 2. Значения триглицеридов крови пациентки С. после отмены комбинированных оральных контрацептивов

За год наблюдения абдоминальный болевой синдром не рецидивировал. При контрольном анализе значения ТГ крови составляли верхнюю границу референтных значений. Остальные компоненты липидного спектра не изменены.

Механизм развития панкреатита на фоне ГТГ окончательно не ясен. Общепринятым является предположение о гидролизе ТГ панкреатической липазой, что приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот [6, 7], в норме связывающихся с альбумином. Однако при значительном высвобождении жирных кислот их количество превышает эти возможности. В результате они попадают в свободном виде в микроциркуляторное русло ПЖ, где могут непосредственно повреждать сосудистую стенку [6, 8]. С другой стороны, микроциркуляторное русло ПЖ блокируется хиломикронами [7]. В норме хиломикроны образуются спустя 1—3 ч после приема пищи и элиминируются спустя 8 ч. Однако при содержании ТГ в крови более 11,3 ммоль/л нарушается их элиминация, они персистируют. В результате блокады микроциркуляторного русла ПЖ хиломикронами развиваются ее ишемия и локальный ацидоз, при котором свободные жирные кислоты активируют трипсиноген. В результате запускается механизм развития ОП [8—11]. В менее выраженных случаях возможно возникновение приступов абдоминальной боли без развития ОП.

ОП развивается при значениях ТГ крови более 11,3 ммоль/л, но необходимая длительность экспозиции такого нарушения липидного обмена неизвестна [8].

Среди причин значимого повышения ТГ в крови первичные генетически обусловленные комбинированная гиперлипидемия, ТГТ, синдром хиломикронемии и т. д. составляют небольшую часть всех случаев [12]. Намного чаще ГТГ вторична по отношению к метаболическим нарушениям — инсулинорезистентности и сахарному диабету (СД) 2-го типа, чрезмерному употреблению алкоголя, болезням почек с нефротическим синдромом или развитием терминальной почечной недостаточности, гипотиреозу (хотя в меньшей степени, чем повышение общего холестерина). Уровень Т.Г. повышается в третьем триместре нормальной беременности, а также при употреблении значительного количества рафинированных углеводов. Наконец, ГТГ может развиться при применении ряда лекарственных препаратов (табл. 3) [13].

Таблица 3. Лекарственные препараты, ассоциированные с ГТГ

Увеличение уровня ТГ при применении эстрогенсодержащих препаратов опосредовано их влиянием на гормон роста и инсулин. Гормон роста индуцирует липолиз в жировой ткани и увеличение концентрации свободных жирных кислот, что приводит к увеличению синтеза ТГ в печени (который стимулируется инсулином) [14]. С другой стороны, эстрогенсодержащие контрацептивы на 40% снижают чувствительность к инсулину, что приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот, холестерина и ТГ [15, 16].

В общем случае эстрогены дозозависимо повышают уровень триглицеридов в крови, а производные нортестостерона снижают [14, 17]. У пациенток без исходного нарушения липидного обмена повышение ТГ в крови обычно незначительно и не имеет клинических последствий.

Часто острый панкреатит развивается в течение 3 мес с начала терапии эстрогенсодержащими препаратами [18]. Абдоминальный болевой синдром и другие проявления панкреатита купируются в течение 10 дней после отмены препаратов.

В большинстве описанных случаев течение острого панкреатита на фоне эстрогениндуцированной ГТГ нетяжелое (СТ). Опубликованы единичные описания, аналогичные нашему наблюдению, тяжелое поражение ПЖ, потребовавшие пребывания пациентки в отделении интенсивной терапии [19].

В общем случае можно говорить об относительном противопоказании назначения эстрогенсодержащих препаратов пациентам с исходно выраженной (более 5 ммоль/л) ГТГ в отсутствие медикаментозной коррекции. Пациенткам с небольшой ГТГ, а также с СД и инсулинрезистентностью возможно назначение препаратов с малым содержанием эстрогенов при условии контроля липидов крови.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможность развития тяжелого ОП с ПН на фоне ГТГ при приеме комбинированных оральных контрацептивов у молодой пациентки без выраженных обменных нарушений. Исходный уровень ТГ, до назначения препаратов, нам не известен. Однако через 1 год после отмены препарата ТГ крови находились в пределах референтных значений. Вероятно, можно говорить об особой чувствительности метаболизма пациентки к пероральным эстрогенам.

ГТГ является частой проблемой в ежедневной практике кардиолога. В наиболее выраженных случаях ГТГ может быть причиной ОП и П.Н. Представлено наблюдение вторичной, лекарственно-индуцированной гипертриглицеридемии, осложнившейся развитием ПН и рецидивирующего панкреатита у молодой пациентки. Отмена препарата привела к быстрой нормализации липидных нарушений и клиническому выздоровлению.

Конфликт интересов отсутствует.