Аутоиммунный панкреатит клинические рекомендации

Согласно современному определению, аутоиммунный панкреатит (АИП) – это системное воспалительное заболевание с выраженным фиброзом, которое поражает не только поджелудочную железу (ПЖ), но и ряд других органов, включая желчные протоки, слюнные железы, забрюшинную клетчатку, лимфатические узлы. В вовлеченных органах наблюдается лимфоплазмоцитарная инфильтрация (клетки дают положительную окраску на IgG4). Заболевание успешно поддается терапии стероидными препаратами [1].

Впервые возможность существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом, в 1961 г. предположил H. Sarles («первичный воспалительный склероз ПЖ») [2]. В Марсельско-Римской классификации хронического панкреатита (1988 г.) панкреатит, характеризующийся увеличением размеров железы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной инфильтрацией (который в настоящее время расценивают как аутоиммунный), был отнесен в группу хронического воспалительного панкреатита [3]. Сам термин «аутоиммунный панкреатит» впервые использовал К. Kawaguchi [4] при описании случая холангита с поражением ПЖ.

В последние годы количество публикаций, посвященных как клиническим, так и патогенетическим аспектам аутоиммунного панкреатита, увеличивалось в логарифмической прогрессии: если в 1995 г. в системе PubMed были лишь единичные публикации по теме АИП, в 2002 г. – порядка двух десятков, с 2008 г. счет идет на сотни. Все больше практических врачей узнают об этом заболевании, и в некотором смысле можно сказать, что диагноз АИП стал «модным».

Тем не менее АИП – это редкое заболевание. При оценке с использованием диагностических критериев Японского панкреатологического общества его распространенность в Японии на 2002 г. составляла всего 0,82 случая на 100 тыс. населения [5]. Больные АИП составляют 5-6% от общего числа всех случаев хронического панкреатита. В США выявлено 43 случая (2,4%) АИП на 1808 резекций ПЖ. Мужчины болеют примерно в 2-3 раза чаще женщин, 85% больных АИП старше 50 лет.

Обнаружена связь заболеваемости АИП с наследственными факторами: сцепленность с серотипами HLA DRB1*0405 и DQB1*0401, по данным исследований, проведенных в Японии, и HLA DQβ1-57 – в Корее [6].

Продолжаются исследования возможной роли аутоиммунных факторов в патогенезе данного заболевания. Так, показано, что сывороточные IgG4 больных АИП связываются с нормальным эпителием протоков ПЖ, желчных протоков, протоков слюнных желез.

К потенциальным аутоантигенам относят карбоангидразу, лактоферрин, панкреатический секреторный ингибитор трипсина и трипсиногены, однако они неспецифичны и не могут быть использованы для диагностики [7]. Выявляют антинуклеарный фактор, антилактоферрин, антитела к карбоангидразе-2, ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре. Карбоангидразы распределены преимущественно в желудочно-кишечном тракте, а также в дистальных канальцах почек, бронхиальном дереве. Таким образом, наличие аутоантител к этому ферменту может объяснять механизм сочетанного иммунного поражения органов пищеварения, почек и легких, клетки которых несут на своей поверхности антигены-мишени [8, 9]. Аналогично этому, лактоферрин определяется во многих человеческих тканях, включая бронхиальные, слюнные, желудочные железы, панкреатические ацинусы. Лактоферрин также может выступать в роли антигена-мишени, вызывая клеточно-опосредованный иммунный ответ при этом заболевании. К настоящему времени выделен только один белок сыворотки массой 13,1 кД, который может быть специфическим аутоантигеном [10].

Интересна взаимосвязь аутоиммунных и инфекционного факторов – выявлена молекулярная мимикрия: обнаружены антитела к плазминогенсвязывающему белку и UBR2 пилорического хеликобактера [11].

Морфологически заболевание проявляется склеротическими изменениями ПЖ без псевдокист или кальцификации/конкрементов, т.е. без признаков предшествующего острого и/или алкогольного панкреатита. Характерна лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенок протоков T- и B-лимфоцитами, иногда также эозинофилами и нейтрофилами. Наблюдаются сужение и разрушение стенок протоков. Воспалительная инфильтрация распространяется на дольки ПЖ, нередко наблюдается флебит. При АИП выделяют диффузные, сегментарные и очаговые формы поражения ПЖ. В типичных случаях воспаление охватывает более 1/3 органа. Как и при других формах хронического панкреатита (ХП), возможно возникновение кальцификации ПЖ. В 2009 г. были описаны две формы АИП: лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит и идиопатический перипротоковый панкреатит [12]. Для обеих форм основным морфологическим признаком является преимущественное поражение протоков ПЖ. Однако при АИП 1-го типа выявляют выраженную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию с большим количеством клеток, дающих положительную окраску на IgG4, облитерирующий флебит, вихревидные фиброзы. При АИП 2-го типа в инфильтрате преобладают нейтрофилы, которые образуют скопления наподобие микроабсцессов, менее выражен флебит и фиброзирование. Обычно отмечаются потеря дольчатой структуры, минимальная реакция перипанкреатического жира, редко выявляется увеличение регионарных лимфатических узлов.

У многих пациентов возникает существенное увеличение головки ПЖ, что приводит к сдавлению общего желчного протока, очень часто боли в животе отсутствуют или гастроэнтерологическая симптоматика носит стертый характер. Острый панкреатит и панкреатит тяжелого течения возникают редко (рис 1).Рисунок 1. Клинические проявления АИП.

У пациентов обычно отсутствуют типичные клинические признаки панкреатита, они обращаются к врачу по поводу незначительной боли в животе, общей слабости, желтухи, сухости во рту. Такие симптомы, впервые возникшие у пожилого человека (примерно в 1/3 случаев заболевание начинается у лиц старше 60 лет) в сочетании с признаками механической желтухи, сахарного диабета, требуют исключения рака ПЖ/желчных протоков. В большинстве сообщений, посвященных АИП, заболевание выявляется при изучении препарата, удаленного при резекции ПЖ по поводу предполагаемой опухоли. Изначально убедительное предположение об АИП можно сделать лишь в том случае, когда у больного имеется тотальная (диффузная) форма АИП. В этом случае при КТ выявляют так называемую «колбасовидную ПЖ» с характерным гиподенсным ободком в паренхиматозную фазу контрастирования. У больных с очаговыми или сегментарными формами АИП возникают существенные сложности диагностики. АИП встречается чаще у мужчин, причем нередко он возникает уже в пожилом возрасте (около 1/3 пациентов; рис. 2).Рисунок 2. Возраст пациентов (n=110) к началу проявлений симптоматики АИП. Начальная симптоматика заболевания (рис. 3)Рисунок 3. Начальная симптоматика АИП. – желтуха, похудание, боли, не имеющие четкой связи с приемом пищи и, в целом, нехарактерные для ХП, также наводят на мысли, скорее, о раке. Повышение уровня онкомаркера CA-19-9 выявляют у 40% больных, что также осложняет дифференциальную диагностику при очаговых формах панкреатита.

У больных АИП часто наблюдается повышение уровня IgG4: по данным японских исследователей (преимущественно пациенты с 1-м типом заболевания) – около 95%, по данным исследователей из США и Европы (пациенты с 1-м и 2-м типом панкреатита) – 53-76%. Для АИП (1-го типа) также характерна выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация ткани ПЖ клетками, дающими положительную окраску на IgG4 (более 10 клеток в поле зрения при большом увеличении). Уровень IgG4 сыворотки у здоровых людей варьирует в значительном диапазоне – 0,01-1,4 г/л, что составляет 1-12% от общего содержания IgG в сыворотке. Однако у отдельного человека уровень данного показателя в течение жизни достаточно стабилен. К сожалению, этот самый известный лабораторный показатель АИП не отличается ни достаточной чувствительностью, ни специфичностью. Он оказывается нормальным у 1/4 больных с доказанным заболеванием и нередко повышается при других заболеваниях, в том числе при аденокарциноме ПЖ (табл. 1). У 43% больных обнаруживают гипергаммаглобулинемию. Для АИП типично поражение других органов. В этой связи нередко АИП 1-го типа рассматривают как часть IgG4-ассоциированного заболевания, которое включает в себя также поражение желчных протоков (как внутри-, так и внепеченочных), фиброз забрюшинной клетчатки, увеличение слюнных и слезных желез, лимфоаденопатию средостения, поражение плевры (рис. 4).Рисунок 4. IgG4-зависимое системное заболевание: спектр основных проявлений. АИП нередко сопровождается поражением желчных путей в виде отдельных или множественных сужений, на начальном этапе вызванных перипротоковыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами, которые чаще всего поражают места слияния протоков, внепеченочные протоки, желчный пузырь и терминальную часть холедоха. В отличие от первичного склерозирующего холангита, для которого характерны лентовидные сужения протоков, локальные четкообразные стриктуры или протоковая система в виде «обгоревшего дерева», АИП необходимо подозревать при диффузном сужении или протяженной сегментарной стриктуре интрапанкреатической части общего желчного протока. Одной из проблем является частое сочетание АИП и первичного склерозирующего холангита, что затрудняет дифференциальную диагностику и выбор лечебной тактики. Изменения со стороны желчных путей и симптомы АИП обычно регрессируют после назначения стероидов, что нехарактерно для первичного склерозирующего холангита. При исследовании легких выявляют отдельные или сливающиеся узлы и инфильтраты, увеличение перибронхиальных лимфатических узлов. В почках, так же как и в ПЖ, при КТ могут выявляться множественные образования пониженной плотности. При гистологическом исследовании этих узлов наблюдаются лимфоплазмоцитарная инфильтрация с большим содержанием IgG4-позитивных клеток и очаги деструкции.

К настоящему времени в мире существует большое количество национальных критериев диагностики АИП: Американские (критерии клиники Мэйо), Японские, Корейские, объединенные азиатские, Немецкие (критерии Маннгейм) [13]. Наиболее тщательно разработаны критерии HiSORT (клиника Мэйо) [14]. Система HiSORT включает в себя следующие группы признаков:

– «Histology» – перидуктальный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмоцитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4+-клеток (не менее 10 IgG4+-клеток в поле зрения);

– «Imaging» – диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность Вирсунгова протока;

– «Serology» – повышение уровня IgG4 сыворотки (8-140 мг%);

– «Other organ involvement» – стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;

– «Response to steroid therapy» – быстрый положительный эффект от терапии стероидами внутрь.

Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности диагностики АИП:

– уровень A: типичные гистологические признаки. Наличие одного или более из следующих признаков:

– участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмоцитарного склерозирующего панкреатита;

– не менее 10 IgG4+-клеток в поле зрения на фоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации;

– уровень B: типичные лабораторно-инструментальные данные. Наличие всех признаков:

– диффузное увеличение ПЖ по данным КТ/МРТ с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»);

– диффузная неравномерность просвета Вирсунгова протока при эндоскопической ретроградной панкреатикографии;

– повышение уровня IgG4 сыворотки;

– уровень C: положительный ответ на стероидные гормоны. Наличие всех признаков:

– исключение всех других причин поражения ПЖ;

– повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+-клеток;

– исчезновение/значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.

Важно, чтобы диагностика ex juvantibus с помощью пробной терапии стероидами применялась только при уверенности в отсутствии опухоли. Тонкоигольной биопсии недостаточно для определения типа АИП (чувствительность составляет 33%), как и для дифференциальной диагностики АИП и аденокарциномы ПЖ. Золотым стандартом является получение морфологического материала при толстоигольной биопсии, краевой биопсии или после резекции ПЖ (табл 2).

Назначение стероидов с лечебной целью обеспечивает купирование клинических проявлений панкреатита или внепанкреатических поражений, восстановление размеров и структуры ПЖ (при отсутствии выраженного фиброза). Минимальная эффективная доза преднизолона при АИП – 30-40 мг/сут. Клинический эффект наступает обычно через 2-3 нед лечения; нормализация лабораторно-инструментальных данных – через несколько недель или месяцев.

При сочетании АИП с ретроперитонеальным фиброзом доза может быть увеличена в 2 раза. Длительность курса стероидной терапии зависит от клинического ответа, побочных эффектов, наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также необходимости их лечения. Стероидная терапия обычно эффективна и при поражении желчных протоков, слюнных желез. Только в редких случаях состояние больных спонтанно улучшается без применения лекарственных препаратов.

С того момента, когда глюкокортикостероиды (ГКС) начали успешно применять для лечения АИП, немногое известно о состоянии пациентов после достижения клинической ремиссии. T. Nishino и соавт. [15] провели исследование отдаленных результатов стероидной терапии. Авторы более 1 года наблюдали за 12 пациентами. Исходно увеличение размеров ПЖ и неравномерное сужение Вирсунгова протока имели все больные, стриктуры холедоха – 10 человек. Все больные получали преднизолон в начальной дозе 30-40 мг/сут с последующим снижением. Нормализация размеров ПЖ и разрешение стеноза Вирсунгова протока отмечены у всех больных. Стриктуры желчных протоков уменьшились в разной степени во всех случаях, однако у 4 (40%) пациентов стриктуры терминальной части холедоха сохранялись длительно. Рецидивов АИП в дальнейшем не отмечено. Атрофия ПЖ развилась у 4 (33%) из 12 пациентов. Ухудшения экзокринной функции ПЖ на фоне терапии ГКС, эпизодов лекарственного панкреатита не отмечено. Эти результаты предполагают, что большинству больных АИП стероиды обеспечивают благоприятный и долгосрочный эффект. При длительной терапии преднизолоном необходим контроль течения заболевания, включающий оценку симптомов, диагностику нарушений экзо- и эндокринной функции ПЖ, контроль уровня IgG4 и размеров ПЖ, а также состояния протоков по данным КТ/МРТ. Для пациентов с бессимптомными и неосложненными формами АИП рекомендации по ведению не разработаны.

Предпринимаются попытки для поддержания ремиссии использовать азатиоприн [16], микофенолат мофетила [17] и метотрексат [18]. Однако эффективность этих препаратов (в отличие от преднизолона) в клинических исследованиях не доказана.

У больных с рефрактерным течением заболевания применяют ритуксимаб [19], который снижает число B-лимфоцитов, что обеспечивает быстрый клинический ответ и снижение уровня IgG4.

При морфологически верифицированном диагнозе АИП можно рекомендовать расширение терапии с включением в схему (дополнительно к преднизолону) ферментных препаратов, ингибиторов протонной помпы. С симптоматической целью по показаниям можно использовать спазмолитики и нестероидные противовоспалительные препараты. По данным K. Tsubakio и соавт. [20], получен клинический эффект препаратов урсодезоксихолевой кислоты при АИП, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха. Препарат в дозе 12-15 мг/кг может эффективно использоваться при АИП, особенно если в патологический процесс вовлечена билиарная система.

При значительном увеличении ПЖ и нарушении оттока панкреатического секрета показано назначение панкреатических ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков по схеме, применяемой для лечения болевой формы ХП. Рекомендуется принимать препараты в виде минимикросфер по 25-40 тыс. ед. при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 10-25 тыс. ед. при приеме небольшого количества пищи. Поскольку острые формы с деструкцией ПЖ встречаются редко, голод, блокада желудочной секреции, антибактериальные препараты обычно не требуются. Если у пациента возникают симптомы обструктивной желтухи, показано чрескожное чреспеченочное или же эндоскопическое ретроградное дренирование, особенно при присоединении бактериальной инфекции. Если малоинвазивные подходы к разрешению желтухи безуспешны, больному может быть проведена холецисто- или гепатикоэнтеростомия [21].

Несмотря на то что АИП не имеет многих характерных клинических проявлений, присущих панкреатиту другой этиологии, при этом варианте заболевания также наблюдается исход в экзокринную панкреатическую недостаточность. Это объясняют разрушением функционально-активной паренхимы ПЖ: обнаружены антитела к трипсиногенам 1 и 2, ряду других ацинарных антигенов: амилазе α-2A, лактоферрину, панкреатическому секреторному ингибитору трипсина, лептину. У больных выявлено уменьшение количества трипсинсодержащих ацинарных клеток. Вклад в развитие проблемы также может вносить выраженное фиброзирование ПЖ. По существующим данным, у 34% больных АИП через 3 года возникает экзокринная недостаточность ПЖ. Адекватная заместительная терапия должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Для этого показано назначение минимикросферических ферментов в дозе 40 тыс. ед. с каждым приемом пищи (5-6 раз в сутки). В дальнейшем дозу ферментов корректируют, добиваясь нормализации индекса массы тела и других трофологических показателей (например, уровня ретинолсвязывающего белка).

Прогноз при АИП зависит от тяжести осложнений, сопутствующих аутоиммунных заболеваний и сахарного диабета.

Таким образом, согласно современной классификации ХП, АИП выделен в самостоятельную нозологическую форму, его патогенез обусловлен преимущественно аутоиммунными нарушениями наряду с генетическими и инфекционными факторами. Для этой формы ХП характерно повышение уровня сывороточного 0xE3;-глобулина или IgG, наличие аутоантител, диффузное увеличение ПЖ и диффузное неравномерное сужение главного панкреатического протока. Терапия с применением ГКС эффективно уменьшает воспаление в ПЖ, однако долгосрочные эффекты стероидов в отношении АИП изучены мало.