Цитопротекторы при язве желудка
Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А.,
Прянишникова А.С.,
Иванов А.Н., Алдиярова М.А., Солуянова И.П., Анашкин В.А., Оприщенко И.В.
Российский государственный медицинский университет, Москва.
Слизистая оболочка желудка (СОЖ) постоянно подвергается воздействию
экзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, в связи с чем она обладает целым
рядом взаимосвязанных цитопротективных механизмов, предупреждающих ее
повреждение [5, 7]. Агрессивные факторы подразделяются на экзогенные и
эндогенные, а также на внутрипросветные и гематогенные. К основным
внутрипросветным эндогенным повреждающим субстанциям, с которыми СОЖ
контактирует постоянно, относятся соляная кислота, пепсин и забрасываемые в
желудок желчь и панкреатические ферменты. Экзогенные внутрипросветные факторы
поступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К ним
относятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori (HP), вирусы, этанол,
лекарственные препараты (НПВП, кортикостероиды, цитостатики и др.), пищевые
компоненты (специи), а также термические характеристики принимаемых продуктов.
К гематогенным эндогенным повреждающим факторам относятся провоспалительные и
вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме
(мочевина, мочевая кислота и др.), а также ряд экзогенных повреждающих
субстанций: вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические субстанции,
соли тяжелых металлов и др., поступающие в организм, минуя желудочно-кишечный
тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются
метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических
субстратов, оказывающих тканевой деструктивный эффект.
Основными механизмами действия повреждающих СОЖ агентов являются [1, 7]:
1) падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия,
способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;
2) деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;
3) индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;
4) блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;
5) активация тканевых фосфолипаз;
6) активация перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;
7) нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.
При этом механизмы повреждения СОЖ при воздействии различных факторов
агрессии нередко суммируются и в то же время имеют определенные различия (табл.
1).
Таблица 1. Факторы, повреждающие СОЖ, и ведущие механизмы
их действия
Механизмы действия Основные повреждающие факторы H+ HПВП желчные
кислоты этанол HP пепсин Падение трансмембранного потенциала, обратная диффузия H+ + + + + + – Прямое повреждение эпителия СОЖ + + + + + + Индукция синтеза провоспалительных субстанций – – – + + – Снижение синтеза тканевых простагландинов, АТФ – + – – + – Активация тканевых фосфолипаз – – – + + – Активация перекисного окисления липидов – + – + + – Нарушение сосудистой проницаемости – + – – + + Снижение кровотока СОЖ – + – – + – Деградация защитной слизи – + + + + + Повреждение поверхностного эпителия СОЖ + + + + + + Нарушение процессов регенерации эпителия СОЖ + + + + + –
Желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых
механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее
устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном
взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием
нейропептидов и вазоактивных медиаторов [5].
Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [3]. Первая
линия включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов,
гидрофобную поверхность СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Слизь представляет собой
водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно
прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав ее входят IgA, лизоцим,
лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и
химических воздействий, от действия соляной кислоты и пепсина, бактерий, вирусов
и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной
кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.
Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные
поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения
чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии H+ благодаря наличию на их
базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы
из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста,
одним из которых является трансформирующий фактор роста – a.
Данный барьер нарушается в первую очередь при развитии воспалительного процесса
в СОЖ, ассоциированного с персистенцией HP. В состав данного барьера входят
тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глютатион- и
тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными
антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода,
включая и экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в
поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и
адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды,
a- и b-дефенсины, IgA и
др.), которые обеспечивают устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий,
вирусов и их токсинов [5].
Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует
удалению H+, обеспечивает энергией метаболические процессы,
поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.
Схема функционирования протективных и репаративных механизмов СОЖ представлена
на рис.
1.
Рис. 1 Защитные и репаративные механизмы слизистой
оболочки желудка
Для восстановления защитных свойств СОЖ используются цитопротекторы.
Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмами
действия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет снижения
факторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлению
эрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечного
тракта.
Основными цитопротекторами, которые используются в клинической практике,
являются препараты висмута (висмута трикалия дицитрат – де-нол), сукральфат,
мизопростол, пентоксифиллин [4]. Кроме того, опосредованным цитопротективным
эффектом обладают также препараты, снижающие кислотную продукцию (ингибиторы
протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов гистамина),
алюминийсодержащие антациды, донаторы сульфгидрильных групп (s-адеметионин,
барбитураты, тиопентал и др.), а также восстанавливающие тканевой кровоток.
Механизмы действия основных цитопротекторов представлены в табл. 2 [2, 6, 7].
Таблица 2. Механизмы действия цитопротекторов СОЖ
Механизм действия Препараты де-нол сукральфат мизопростол пентокси-
филлин Повышение синтеза слизи и бикарбонатов + – – – Повышение синтеза простагландинов + + + – Антиоксидантный эффект + + – – Снижение содержания провоспалительных цитокинов + + – + Снижение активности пепсина + + – – Связывание желчных кислот ± + – – Связывание с белками в зоне воспаления и некроза + + – – Улучшение микроциркуляции в слизистой оболочке + – + + Повышение содержания эпидермального фактора роста + – – – Ингибирование NO синтетазы и адгезии бактерий + – – –
Анализ представленных в табл. 2 данных показал, что препараты висмута
обладают наиболее широким спектром механизмов цитопротекции. Так, назначение
де-нола приводит к снижению продукции и активности пепсина. Препарат селективно
связывается с белками дна язвы и создает защитный слой – барьер для диффузии H+,
препятствующий повреждению области СОЖ, лишенной защитного эпителиального
покрова. Де-нол стимулирует локальный синтез простагландинов в СОЖ, увеличивает
секрецию слизи и гидрокарбонатов; усиливает кровоток в СОЖ, подавляет продукцию
цитокинов клетками воспалительного инфильтрата; обеспечивает реконструкцию
экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез, а также усиливает
репаративный эффект, опосредованный эпидермальным фактором роста [2, 4].
Основными показаниями к назначению цитопротекторов являются заболевания
желудка, сопровождающиеся структурными нарушениями СОЖ (язвенная болезнь,
гастриты, мукозиты и др.). В ряде случаев данные препараты назначаются также для
профилактики повреждения СОЖ (при приеме ульцерогенных средств, стрессовых
состояниях и др.). Выбор цитопротектора и схемы его назначения зависят от
этиологии и ведущих звеньев патогенеза патологического процесса в желудке.
Ориентировочный подход к выбору препарата – цитопротектора – представлен в табл.
3.
Таблица 3
Заболевания ЖКТ Препарат выбора де-нол сукральфат мизопростол пентокси-
филлин Язвенная болезнь, ассоциированная с НР + – – ± Хронический гастрит, ассоциированный с НР + – – ± Гастропатии, обусловленные приемом: – – – – НПВП + – + – алкоголя + + – + цитостатиков – + – + Стрессовые язвы + + – + Рефлюкс-гастрит – + – – Мукозиты, связанные с приемом цитостатиков + ± – ± Инфекционная диарея + – – –
Как следует из приведенных в табл. 3 данных, де-нол является универсальным
цитопротектором, который может быть использован практически при всех
этиопатогенетических вариантах воспалительно-деструктивных поражений слизистой
оболочки пищеварительного тракта [2].
Общепринятые схемы терапии цитопротекторами:
1. препараты висмута (висмута трикалия дицитрат – де-нол), 120 мг 4 раза в
день, 2-4 недели;
2. сукральфат, 1,0 г 4 раза в день, 2-4 нед;
3. мизопростол, 200 мкг 4 раза в день, 4-8 нед;
4. пентоксифиллин, 400 мг 3 раза в день, 4 нед.
Цитопротекторы могут включаться в схемы лечения основного заболевания, а в
ряде случаев – назначаться в виде монотерапии. При их рациональном использовании
существенно повышается эффективность лечения заболеваний желудочно-кишечного
тракта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hunt, R.Н. Hellcobacter pylori. Basic mechanisms to clinical сиге 2000 /
R.Н. Hunt, G.N.J. Tytgat. – Kluwer Academic Publishers, 2000. – 689 р.
2. Lambert, J.R., Pharmacology of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) and
use in non – ulcer dyspepsia / JR Lambert, McLean // Hellcobacter pylori in
peptic ulceration and gastritis; eds. В.J. Marshall, R.W. МсCallum, R.L.
Guerrant. – Oxfotd, London, Edinburgh, Melbourne: Blackwell Scientific
Publications, 1991. P. 201-209.
3. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / D.W. Powell //
Ed. А. Allen.
4. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. –
New York: Raven Press, 1984. P. 1-6.
5. Prichard P. Drags for the GUT / P. Prichard, R. Walt, R. Chapman // А
practical guide to gastrointestinal and liver therapy. – London, Philadelphia,
Toronto, Sydney; WB Saunders company limited, 1998. – 443 р.
6. Rose, S. Gastrointestinal and Hepatobiliary patnophysiology / S. Rose. –
Madison; Fence Greek Publishing LLC, 1998. – 475 р.
7. Tarnawski F. Cellular and molecular mechanisms of ulcer healing. Is
quality of mucosal scar affected by treatment? / F. Tarnawski, К. Таnue, А.М.
Santos et al // Scand. J. GastroenteroL 1995. Suppl. 210. Vol. 9.
8. Whittle, BJR. Protective mechanisms of the gastric mucosa / В.J.R. Whittle
// The stomach; eds. S. Gustavsson, D. Кumar, D.Y. Graham. – Edinburgh, London,
Madrid: Churchill Livingstone, 1992. P. 81-101.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, №2, с.1-4.
Источник: https://www.gastroscan.ru
Источник
Для защиты слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки от воздействия агрессивных факторов и повреждающего воздействия избыточной секреции соляной кислоты, пепсина, химических раздражителей или механических повреждений применяют цитопротекторные средства.
Гастроцитопротекторы поддерживают рН желудочного сока на уровне 2,5–3,5, повышают устойчивость клеток желудка и 12-перстной кишки к воздействию агрессивных факторов, стимулируют секрецию бикарбонатов, усиливают выработку муцина, а также способствуют синтезу защитных факторов – простагландинов и уменьшают их инактивацию. Они способствуют улучшению регионарного кровотока за счет уменьшения повреждения микрососудов. В совокупности все эти процессы способствуют улучшению репаративных процессов, повышению регенерации клеток слизистых оболочек и сохранению целостности защитного слизистого барьера.
С этой целью применяют несколько групп лекарственных средств, в зависимости от механизма действия их разделяют на пленкообразующие, слизеобразующие, цитопротекторные, адсорбирующие и обволакивающие, стимуляторы регенерации и биогенные стимуляторы. Химическая классификация подразделяет их на препараты висмута; хелатные соединения; синтетические простагландины; производные аминокислот и препараты, производимые из растительного и животного сырья.
Препараты висмута
В настоящее время Висмута субнитрат основной широкого применения не имеет, его комбинированные препараты Викалин и Викаир применяются чаще и обладают вяжущим, адсорбирующим, обволакивающим и противовоспалительным действием. При применении обычно не вызывают побочных явлений, иногда наблюдается учащение акта дефекации, которое прекращается при уменьшении дозы. Таблетки Викалина, помимо висмута субнитрата основного и магния карбонат основного, содержат порошок коры крушины и корневища аира, рутин и келлин, поэтому дополнительно обладают антацидным, спазмолитическим, слабительным и противовоспалительным действием. Викаир содержит висмута субнитрат основной, магния карбонат основной, натрий гидрокарбонат, порошок коры крушины и корневища аира. Препарат обладает хорошим антацидным действием, адсорбирующими, вяжущими свойствами и оказывает умеренный слабительный эффект.
Хелатные препараты
Хелатные препараты Висмута трикалия дицитрат и Сукралфат в лечении кислотозависимых заболеваний могут использоваться не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с другими антисекреторными средствами.
При приеме внутрь указанных препаратов в зоне поврежденной слизистой оболочки образуют защитный слой, резистентный к деструктивному действию соляной кислоты и пепсина. Под этой защитной пленкой развивается репаративная регенерация. Де-нол обладает гастроцитопротективным, противовоспалительным, вяжущим, обволакивающим, антацидным и антихеликобактериальным действием, что способствует заживлению пептических язв, восстановлению защитного барьера и снижает частоту рецидивов. Нельзя запивать молоком и одновременно применять антацид, т.к. он действует в кислой среде. Во время терапии не следует употреблять алкоголь.
Во избежание накопления в организме висмута, особенно при снижении выделительной функции почек, длительные курсы приема препарата не рекомендуются. При применении препарата может возникать тошнота, рвота и металлический привкус во рту.
Сукралфат (Вентер) – препарат смешенного типа действия. Концентрация препарата в 7 раз увеличивается на участках, где слизистая оболочка повреждена. Выраженными антацидными свойствами не обладает, но тормозит пептическую активность желудочного сока на 30%. Сукральфат повышает также синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, улучшает желудочное слизеобразование. Побочные эффекты развиваются редко, но могут возникать диспепсические расстройства и аллергические реакции. Поскольку в состав препарата входит гидроокись алюминия, способствует возникновению запоров. Сукральфат противопоказан детям до 4 лет, при желудочно-кишечных кровотечениях и почечной недостаточности.
Стимуляторы регенерации
Для реализации второго принципа в лечении язвенной болезни – повышения защитных свойств, улучшения репаративных процессов – назначают лекарственные средства групп, стимулирующих процессы регенерации слизистой оболочки желудка. К ним относятся: Метилурацил, Пентоксил, Калия оротат и др. препараты. Препараты существенно не влияют на ферментовыделительную, кислотообразующую функции желудка, что оправдывает сочетанное применение их с другими препаратами. Назначают при вялозаживающих язвах, т.к. эффект связан с регенерирующими свойствами и нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке. При язве желудка отмечена более высокая их эффективность, чем при язве 12-перстной кишки.
Улучшению репаративных процессов способствует дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), устраняет также дисфункцию надпочечников, проявляющуюся повышением секреции при язвенной болезни глюкокортикоидов и снижением минералокортикоидов.
Метилметионинсульфония хлорид(Витамин U) оказывает обезболивающий эффект и стимулирует заживление поражений слизистых оболочек. При его применении организм больного насыщается метильными группами, которые необходимы для биохимических процессов синтеза. Участвует в метилировании гистамина, превращая его в неактивную форму, что способствует уменьшению желудочной секреции.
Препараты, растительного и животного происхождения
Стоит отметить отечественный препарат Ликвиритон, содержащий сумму флавоноидов из лакричного корня с адренокортикоподобной активностью. Препарат обладает противовоспалительным, спазмолитическим и антисекреторным действием, улучшает репаративные процессы и ускоряет заживление язв; эффективен при неосложненной язвенной болезни, проявляющейся в секреторно-моторных расстройствах.
Для улучшения репаративных процессов с успехом используют препараты: алоэ, солкосерил, прополис, мумие. Солкосерил способствует заживлению язвы, улучшая репаративные процессы, предохраняя ткани от гипоксии и некроза, а также благотворно влияя на кровообращение слизистой желудка. Солкосерил особенно показан лицам пожилого возраста, при сочетании язвенной болезни с ИБС, гипертонией и сахарным диабетом. При использовании его в больших дозах (до 6–8 мл в сут.) достигается максимальный эффект.
Биогенные стимуляторы – экстрат алоэ, сок каланхоэ, ФиБС, масло облепихи и шиповника – улучшают тканевую регенерацию. Облепиховое масло, благодаря содержанию токоферолов, защищает биологические мембраны от повреждения, обладает умеренным ингибирующим влиянием на секрецию желудочного сока и ускоряет процесс заживления язв. Для внутреннего применения противопоказано при воспалительных процессах в желчном пузыре, печени, поджелудочной железе и при желчнокаменной болезни.
Своевременное обращение к гастроэнтерологу и правильное назначение цитопротекторных средств позволяет больным нивелировать фазу обострения и оптимизировать фазу ремиссии.
Источник: Преферанская Н. Г., доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.ф.н.
Преферанская Н.Г.
Источник
Авторы
Основное свойство цитопротективных препаратов – способность повышать устойчивость гастродуоденальных тканей к различным повреждающим факторам. В перечень основных показаний к их назначению входит прием (и в анамнезе тоже) нестероидных противовоспалительных средств, которые, как известно, нарушают синтез эндогенных простагландинов, снижают резистентность гастродуоденальных тканей и облегчают реализацию потенциала любых “агрессивных” ульцерогенных факторов, что приобретает особенное “звучание” при медиогастральных язвах.
Главные представители цитопротективных лекарственных средств – простагландины – стимулируют выработку желудком бикарбонатов и слизи, увеличивают толщину защитного слизистого геля, улучшают микроциркуляцию в гастродуоденальных тканях, уменьшают клеточную потерю, а в больших дозах – понижают желудочную секрецию. В конце 80-х гг. было показано, что лечебный эффект простагландинов проявляется только тогда, когда под их влиянием происходит снижение секреторной активности желудка. Наиболее действенными лечебными агентами оказались простагландины Е1, Е2 и I, вырабатываемые в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и их синтетические аналоги. Из числа последних определенное признание в качестве базисного агента получил синтетический аналог простагландина E1 мизопростол (арбанпростил, энпростил, риопростил, сайтотек, цитотек). Его назначают внутрь по 200 мкг 3 раза в день до еды и на ночь. Курс лечения – 4-6 недель, частота заживления язв – около 80%. К сожалению, примерно у 20-25% больных, получающих мизопростол, наблюдаются схваткообразные боли в животе и диарея, что в немалой степени снижает лечебную активность препарата. Другой (весьма редкий) нежелательный эффект – провокация маточных кровотечений и спонтанных абортов.
Умеренный антиульцерогенный эффект, уступающий таковому у блокаторов протонной помпы и Н2-гистаминовых рецепторов, побочные проявления и высокая цена заставляют с осторожностью относиться к назначению цитопротективных средств; их скорее рассматривают как резервные лечебные агенты.
Иной точки зрения придерживаются гастроэнтерологи, считающие цитопротекторы самыми перспективными средствами лечения язвенной болезни. Правда, это мнение преобладало в “догеликобактерную” эпоху. Возможно, будут синтезированы новые цитопротекторы, которые займут более выгодное место в ряду лечебных средств, применяемых в репаративный период заболевания, после успешной эрадикации Helicobacter pylori. Однако на сегодняшний день предпочтения заслуживают другие базисные средства.
Весьма существенно, что при прежней стратегии лечения (без использования антигеликобактерных препаратов), когда терапия ограничивалась тем или иным базисным средством, результаты его, несмотря на различные механизмы их активности, оказывались практически одинаковыми: в среднем частота заживления язв составляла 80-90%, а оставшиеся 10-12% больных были резистентны к средствам базисной группы, будь то антисекреторный препарат или гастропротективный. Поэтому в литературе появилось указание на т. н. “резистентные” язвы, которые не подаются воздействию ни одного из базисных средств в течение 12 недель. Для лечения таких форм язвенной болезни, как уже отмечалось, либо прибегают к назначению нового базисного препарата (предпочтительнее с иным механизмом действия), либо продолжают применять тот же, но повышают дозу. И в том и в другом случаях довольно часто удается преодолеть резистентность и добиться заживления язвы.
Что касается зависимости результатов лечения от локализации язвы, можно предположить (основываясь на данных многолетних сравнительных исследований разных групп населения), что показатель эффективности терапии при медиогастральных язвах уступает таковому при дуоденальных. Отчасти это объясняется скрытой злокачественной природой язвы. По-видимому, при упорном течении и длительном отсутствии заживляющего эффекта (даже при смене препарата) онкологическая настороженность вполне оправдана. Следует добавить, что даже заживление язвенного кратера может оказаться мнимым и не гарантирует (как считали ранее) его доброкачественного характера.
В заключение еще раз отметим, что в целом антисекреторные препараты применяются в период обострения язвенной болезни (при любой локализации язвы) чаще и шире, чем гастропротективные. С внедрением антигеликобактерной терапии, которая нередко включает, помимо антибиотиков, антисекреторные препараты, их преимущество стало еще более явным. Таким образом, гастропротекторы невольно отходят на второй план. Правда, недавно сукральфат был включен в одну из схем антигеликобактерной терапии, назначаемой с первых дней обострения дуоденальной язвы.
Лечение язвенной болезни гастропротективными средствами
- Фармакологические основы гастропротекции
- Препараты коллоидного висмута
- Сукральфат и другие гастропротекторы
- Простагландины
- Пленкообразующие препараты
Источник