Панкреатит у вич инфицированных

Лекарства от ВИЧ стали одними из первых препаратов, которые начали использовать в лечении пациентов с коронавирусом. Однако уже на прошлой неделе стало известно, что англичане собираются отказаться от применения антивирусных препаратов лопинавир + ритонавир («Калетра»), потому что их применение не повлияло на смертность и длительность лечения пациентов с коронавирусной инфекцией. Но уже через несколько дней испанские ученые сообщили об эффективности комбинации других препаратов, использующихся для АРВТ – тенофовира и эмтрицитабина. Этот вывод они сделали, наблюдая за 77,5 тысячи пациентов с ВИЧ, которые используют это лекарство в антиретровирусной терапии (АРВТ). За время эпидемии коронавирусом заразились 236 пациентов, госпитализация потребовалась 151 из них, умерли 20 человек. 

Прокомментировать сообщения зарубежных исследователей «Доктор Питер» попросил д.м.н. Наталию Сизову, заместителя главного врача по амбулаторно-поликлинической помощи. 

– Наталия Владимировна, зарубежные исследователи обнаружили, что ВИЧ-инфицированные меньше подвержены риску заразиться ковидом? Можно сказать тоже самое о ваших пациентах?

– Пока можем говорить только о своих наблюдениях. Да, мы видим, что они, действительно, заражаются нечасто, а если заражаются, то заболевание протекает легко. 

Тяжело болеют те, у кого есть в качестве сопутствующих заболеваний такие же факторы риска, что и у других – сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, сахарный диабет. 

– В ежедневной статистике смертности от коронавируса комздрав называет и петербуржцев с ВИЧ. Они состояли у вас на учете?

– Это, как правило, либо люди старшего возраста с тяжелыми сопутствующими патологиями либо те, кто не принимает препараты для АРВТ – когда-то встали на учет, а потом «потерялись» – не лечились и не наблюдались толком. Мы пытаемся собирать информацию по всем нашим пациентам, перенесшим ковид, и проанализировать ее, но на это требуется время. 

– Значит, китайцы были правы, когда в первую очередь начали использовать препараты против ВИЧ для лечения инфицированных COVID-19.

– Правы или нет, этого никто еще не знает. Изначально, когда эпидемия только началась в Китае, заговорили об эффективности применения для подавления репликации вируса ингибиторов протеазы – лопенавир, ритонавир, долутегравир. Поскольку существует мнение, что часть генома ковида похожа на часть генома вируса иммунодефицита и в нем есть фермент протеазы, а для его блокирования уже существуют препараты. Их и попытались применить для лечения ковида. 

– Почему в Европе уже нет веры в то, что эти препараты эффективны, там говорят, что вред от их применения превышает пользу.

– Лопенавир-ритонавир («Калетра»), с которых все началось в Китае, – ингибиторы протеазы. Это очень мощные препараты, которые могут вытащить с того света, но при длительном приеме они имеют побочные эффекты – ухудшаются показатели холестерина, на их фоне развивается дислипидемия и увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета. А все эти состояния увеличивают, как уже известно, риск тяжелого течения заболевания, вызванного коронавирусом. Так что получается замкнутый круг.

В терапии ВИЧ мы тоже сейчас стараемся ингибиторы протеазы менять. За рубежом в основных схемах АРВТ уже используются так называемые ингибиторы интегразы, например, долутагравир. Они дают меньше побочных эффектов при длительном приеме. 

Эксперт: Принимать лекарства от ВИЧ для профилактики и лечения коронавируса без врачебного наблюдения опасно

– Зато теперь говорят об эффективности других препаратов из схем АРВТ. Ученые из Испании установили, что принимающие комбинацию препаратов тенофовира и эмтрицитабина имеют меньший риск заразиться COVID-19.

– У меня есть пациенты, которые узнали о том, что инфицированы, случайно, например, когда у всех брали мазки на работе. Переносили заболевание легко, можно даже сказать, что не болели, а были носителями вируса. И да, они принимали тенофавир в комбинации с эмтрицитабином. 

Суть АРВТ терапии в том, чтобы блокировать ферменты, которые помогают встроиться ВИЧ в геном. Для этого используются ингибиторы интегразы, протеазы, то есть лопенавир и ритонавир. И еще – не давать возможности РНК-содержащему вирусу иммунодефицита превратить РНК в ДНК, благодаря чему он тоже встраивается в геном. Эту задачу выполняют тенофовир+эмтрицитабин. То есть антиретровирусная терапия воздействует на несколько механизмов репликации вируса. 

– Наши пациенты получают тенофовир+эмтрицитабин?

– Многие получают тенофовир, но без эмтрицитабина, он не входит в список ЖНВЛП и мы можем обеспечить пациентов тенофавиром в комбинации с эмтрицитабином только за счет регионального бюджета. Вместо него применяется ламивудин из той же группы препараторв. Эмтрицитабин у нас назначается либо тем, у кого есть непереносимость ламивудина, либо он входит в состав комбинированного препарата, куда включены и  тенофавир с эмтрицитабином. Около тысячи пациентов из почти 23 тысяч получающих АРВТ в Петербурге используют эту комбинацию препаратов. 

Но говорить, что их надо использовать в лечении заболевания, вызванного коронавирусом, пока нельзя. Наблюдений врачей-практиков для этого недостаточно. С одной стороны их еще нужно анализировать. С другой, конечно же нужны клинические исследования.

Клиническая картина

Строго специфичных оптических признаков поражения ПЖ у ВИЧ-инфицированных нет. Клинические проявления могут включать типичный для ОП и ХП симлтомокомплекс с некоторым преобладанием диспепсических расстройств и проявлений экзокринной недостаточности ПЖ (стеаторея, диарея, метеоризм, похудание). Стеаторею отмечают у 26% ВИЧ-инфицированных детей и у 71% взрослых. При этом только 30% случаев стеатореи обусловлены первичной экзокринной панкреатической недостаточностью; прочие случаи обусловлены вторичной недостаточностью (асинхронизм поступления панкреатического сока и жёлчи при ВИЧ-ассоциированных холангиопатиях) и нарушениями всасывания в тонкой кишке.

Описаны отдельные случаи выраженного болевого абдоминального синдрома, не поддающегося купированию анальгетиками. Возможно, подобная ситуация обусловлена разными механизмами вовлечения ПЖ в патологический процесс (непосредственное воздействие ВИЧ и других патогенов, токсическое воздействие лекарственных препаратов, алкоголя и т.д.).

Туберкулёз. Клиническая картина туберкулёза ПЖ в большинстве случаев характеризуется симптомокомплексом ОП или ХП. Очаговая форма туберкулёза ПЖ, а также перипанкреатическая и ретродуоденальная лимфаденопатия могут имитировать опухоль ПЖ. Возможно развитие обструктивной желтухи, обусловленной сдавлением общего жёлчного протока, абсцесса ПЖ, тромбоза селезёночной вены и др. В диагностике большое значение имеют тщательный сбор анамнеза в группах риска, чрескожная тонкоигольная биопсия с последующим бактериологическим исследованием биоптата и окраской по Цилю— Нильсену, ЭРХПГ, КТ.

Цитомегаловирус. Повреждение ПЖ цитомегаловирусом выявляют, как правило, только при аутопсии. Случаи тяжелого течения панкреатита с прижизненной диагностикой цитомегаловирусного поражения ПЖ крайне редки. Наиболее характерные клинические формы поражения ПЖ цитомегаловирусом у ВИЧ-инфицированных больных — ОП и склеро зирующий панкреатохолангит.

Herpes zoster. Поражение ПЖ вирусом Herpes zoster проявляется периодическими болями в животе, гиперамилаземией, характерными множественными высыпаниями на коже и положительными серологическими тестами к вирусу. Отмечают положительный эффект при лечении ацикловиром.

Криптоспоридиоз. Возбудители криптосноридиоза— кокцидии рода Cryptosporidium (семейство Cryptosporididiae). При криптоепоридиозном поражении ЖКТ ОП наблюдают с частотой 2,6—5%. Клинические проявления соответствуют таковым при ОП или ХП, в редких случаях криптоспоридоз может имитировать опухоль ПЖ. Особенности криптоспоридозного поражения ПЖ — выраженный болевой абдоминальный синдром, папиллярный стеноз и стеноз ГПП. Диагностика основана на бактериологическом исследовании жёлчи и кала.

Висцеральный лейшманиоз. Возбудитель висцерального лейшманиоза — простейшее Leishmania infantum (тип sarcomastigophora), для которого человек оказывается одним из промежуточных позвоночных хозяев. В организме позвоночных животных лейшмании обитают внутриклеточно, в основном в макрофагах внутренних органов. Паиболее часто при висцеральном лейшманиозе у ВИЧ-инфицированных больных поражаются органы ретикулоэндотелиальной системы (костный мозг — в 98% случаев, печень — в 64,2% случаев, селезёнка — в 100% случаев, лимфатические узлы — в 100% случаев). Висцеральный лейшманиоз и ВИЧ часто встречаются в Африке, в Средиземноморье, Латинской Америке, включая Бразилию. Следует отметить, что очаги висцерального лейшманиоза сохранились на территории бывших союзных республик Средней Азии, Закавказья, в Казахстане, а также в Крыму.

Висцеральный лейшманиоз у ВИЧ-инфицированных больных имеет атипичное течение, связанное с другими сопутствующими оппортунистическими заболеваниями и с необычной локализацией паразитов. Пациенты предъявляют жалобы на длительно персисгирующие распространённые боли в животе, симптомы кишечной диспепсии, лихорадку. Возможны похудание, асцит и спленомегалия. По данным лабораторных исследований, выявляют панцитопению, гипергаммаглобулинемию, нормальные значения печёночных проб. Доступный метод верификации висцерального лейшманиоза — стернальная пункция.

Диссеминированный токсоплазмоз. Токсоплазменный панкреатит очень редок и наблюдается, как правило, при диссеминированных формах заболевания с поражением различных органов (печени, почек, лёгких, сердца, мышц, глаз).

Очаговые включения токсоплазм в ПЖ выявляют у 22% больных диссеминированным токсоплазмозом, что клинически проявляется ОП. Описаны летальные случаи изолированного токсоплазменного панкреатита и панкреонекроза у пациентов со СПИДом, верифицированные на аутопсии. При гистологическом исследовании мазков в панкреатических ацинусах обнаруживают цисты и псевдоцисты. При иммуногистохимическом анализе с использованием поликлональных антител к Toxoplasma gondii можно обнаружить свободные паразитарные формы, или тахизоиты, в зонах некрозов.

Саркома Калоши. Саркома Капоши — новообразование из эндотелиальных клеток; относится к так называемым неинфекционпым осложнениям ВИЧ-инфекции. В пусковом механизме развития саркомы Капоши участвуют вирус простого герпеса типа 8 (KSHV/HHV8) вместе с тат-протеином ВИЧ. Саркома Капоши ПЖ может протекать как самостоятельная опухоль или сочетаться с саркомами других локализаций с синхронным или метахронным ростом.

Специфических клинических маркёров саркомы Капоши ПЖ нет, как впрочем, не описано и типичных признаков при использовании методов визуализации. Дифференциальную диагностику проводят с солидными опухолями ПЖ, очаговой формой аутоиммунного панкреатита. Диагноз может быть верифицирован при определении HHV8 в жёлчи или панкреатическом соке посредством ПЦР

Лимфома. Первичная неходжкинская лимфома ПЖ — чрезвычайно редкая опухоль: в современной англоязычной литературе описано немногим более 150 наблюдений, при этом 5% из них отмечены у ВИЧ-инфицированных или больных СПИДом. Клинически лимфома ПЖ протекает аналогично раку ПЖ, характеризуется сравнительно более медленным прогрессированием, лимфома чаще достигает крупных размеров. Ведущая роль в диагност икс принадлежит методам визуализации с проведением биопсии опухоли и последующим морфологическим исследованием.

Лекарственный панкреатит. Клинические проявления лекарственного ОП у ВИЧ-инфицированных практически не имеют латогномоничных особенностей. Следует отметить, пожалуй, более частые случаи латентного течения, однако известны и случаи панкреонекроза с летальным исходом. Условно специфичный признак — разрешение ОП после отмены лечения, как и при других лекарственных панкреатитах. Риск ОП повышается при назначении высоких доз противовирусных препаратов, комбинированной терапии, повторных курсов лечения, при фоновых заболеваниях печени, сердечно-сосудистой системы и др.

Диагностика

Диагностика поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции включает инструментальные (лучевые — УЗИ, КТ, МРТ, эндоскопические — ЭРХПГ) и лабораторные методы (исследование активности ферментов в крови и в моче, методы выявления инкреторной и внешнесекреторной недостаточности ПЖ), а также методы диагностики ВИЧ и оппортунистических инфекций. Важнейшим методом, позволяющим убедительно установить диагноз, остаётся морфологическое исследование. К сожалению, в большинстве описанных в литературе случаев, морфологическое подтверждение или установление диагноза осуществлялось только при аутопсии.

В настоящее время отсутствуют специфичные ультразвуковые признаки для поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции. Многое зависит от клинической формы поражения ПЖ. При ОП и ХП будут регистрироваться типичные для этих нозологических форм эхо-признаки. В первом случае железа, как правило, увеличена в размерах, контуры её нечёткие, размытые, паренхима равномерно гипоэхогенная, может наблюдаться парапанкреатический выпот. Во втором случае размеры ПЖ весьма вариабельны; возможно увеличение размеров железы или практически полная её атрофия; паренхима гиперэхогенная, часто с участками неравномерной плотности, контуры органа нечёткие.

При опухолях, отчасти специфичных для СПИДа, — неходжкинской лимфоме и саркоме Капоши, может наблюдаться картина, напоминающая рак ПЖ. Однако существуют некоторые признаки, позволяющие предполагать ВИЧ-инфекцию. Чаще обнаруживают билиарный сладж, холангит, дилатацию внутрипечёночных жёлчных протоков, повышенную гидрофильность ПЖ, гепатоспленомегалию, диффузные изменения в печени и почках, лимфаденопатию.

При КТ органов брюшной полости отмечают аналогичные ультразвуковым изменения. КТ органов малого таза позволяет выявить проктит, специфичный для СПИДа. ЭРХПГ — достаточно чувствительный (98%) и высокоспецифичный (100%) метод диагностики при обследовании больных СПИДом, однако в ряде случаев она предоставляет только дополнительную информацию о состоянии панкреатобилиарной протоковой системы. ЭРХПГ позволяет выявить дилатацию общего жёлчного протока, воспалительные изменения в парафатеральной области, незначительный стеноз ГПП (см. рис. 6-4). У ВИЧ-инфицированных пациентов при ЭРХПГ выделяют четыре типа изменений:

1 — папиллярный стеноз с дилатироваиными внепечёночными протоками билиарного тракта;

2 — склерозирующий холангит (локальный внутри- или внепеченочный стеноз и дилатация);

3 — смешанный тип 1 и 2;

4 — протяжённый стеноз обшего жёлчного протока при отсутствии предшествующих оперативных вмешательств на билиарном тракте или длительного анамнеза ХП.

Рис. 6-4. Методы визуализации при инфекции вирусом иммунодефицита человека: а — компьютерная томограмма малого таза: аксиальное контрастированное изображение демонстрирует уплотнение стенки толстой и прямой кишки (показано стрелками); б — экскреторная ретроградная холангиопанкреатография: общий жёлчный проток незначительно расширен без дефектов наполнения, дилатации главного панкреатического протока нет

Лабораторные методы диагностики включают как специфические методы выявления ВИЧ и оппортунистических инфекций, так и цитологические, гистологические, иммуногистохимические методы исследования биоптатов ПЖ и БДС, а также биохимические исследования крови и мочи, методы диагностики экзокринной недостаточности ПЖ. В последнее время большое значение при поражении ПЖ оппортунистической инфекцией играют микробиологическое (в частности культивирование в ткани ПЖ), гистологическое и серологическое (при помощи моноклональной сыворотки) исследования биоптатов ПЖ, взятых во время ЭРХПГ.

Частота гиперамилаземии у ВИЧ-инфицированных больных составляет 28—58,6%. Панкреатическая гиперферментемия за счёт более специфичных дтя поражения ПЖ ферментов встречается реже — в 13% случаев выявляют повышение активности р-амилазы, и в 15% случаев— р-липазы. У 13% больных обнаруживают макроамилазу. Частота повышения активности амилазы на фоне противовирусной терапии достигает 70% (1/3 случаев за счёт р-амилазы). Большинство больных с повышенным уровнем панкреатических ферментов в крови не имеют типичных признаков ОП. Таким образом, биохимическое подтверждение данных, не имеет отношения к клиническим проявлениям панкреатита у ВИЧ-инфицированных больных. Диагностическое значение определения активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина невелико.

Экзокринную функцию ПЖ можно оценить с помощью известных зондовых и беззондовых методов исследования. Однако в последние годы предпочтение отдают сочетанию качественного копрологического исследования и оценки содержания фекальной эластазы-1 в кале, так как комбинация методов высоко чувствительна и специфична, исследования неинвазивные и имеют небольшую стоимость.

Лечение

Лечение проводится инфекционистом и включает антибактериальную и противовирусную терапию. При возникновении экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖ назначают полиферментные препараты с заместительной целью и корригируют гликемию. К сожалению, адаптированных для лечения ВИЧ-инфицированных больных стандартизированных схем к настоящему моменту не разработано.

Результаты единственного открытого пилотного исследования свидетельствуют о высокой эффективности у ВИЧ-инфицированных с поражением ПЖ панкреатина (креона) в дозе 1000 ЕД липазы на 1 г принимаемого с пищей жира. Панкреатин (креон) характеризуется быстрым (в течение 4—5 мин) растворением желатиновых капсул в желудке, высвобождением и равномерным распределением устойчивых к желудочному соку микросфер по всему химусу.

Микросферы беспрепятственно проходят через пилорический сфинктер одновременно с химусом в ДПК, полностью защищают ферменты при пассаже через кислую среду желудка и быстро высвобождают ферменты при поступлении препарата в ДПК.

Существуют данные об эффективности применения синтетического аналога соматостатина октреотида при хронической диарее у пациентов со СПИДом. Эффективность октреотида доказана у пациентов со СПИДом без криптоспоридиозного энтерита и ВИЧ-энтеропатии.

В ряде исследований полное купирование болевого абдоминального синдрома при оппортунистических инфекциях с поражением ПЖ было достигнуто ЭПСТ и хирургическим дренированием общего жёлчного протока.

Группы риска поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции не отличаются от групп риска при этой инфекции в целом: это преимущественно мужчины среднего возраста, лица, страдающие хроническим алкоголизмом, инъекционные наркоманы, лица с девиантным поведением и больные гемофилией дети.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Опубликовал Константин Моканов