Патогенетическое лечение хронического панкреатита

Патогенез острого и хронического панкреатита

В последние годы отмечается неуклонный рост числа заболеваний поджелудочной железы. Между тем этиология и патогенез острого и хронического панкреатита во многом остаются неясными. Важным патогенетическим звеном в развитии и течении как острого, так и хронического панкреатита независимо от этиологии являются окислительный стресс и возникающее в результате повреждение тканей. В крови резко повышается концентрация активных форм кислорода (АФК) и уровень перекисного окисления липидов, наблюдается истощение запасов аскорбиновой кислоты, обладающей антиоксидантным действием. Основным источником АФК в организме являются нейтрофилы. В отсутствие патологического процесса они находятся в крови в неактивном состоянии. Однако, будучи носителями готового эффекторного потенциала и обладая способностью к быстрой его реализации, эти клетки активно включаются в патогенетические механизмы воспаления. При стимуляции нейтрофилов происходит “респираторный взрыв”. Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы, увеличением потребления и окислением глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией АФК: супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и свободного кислорода. В течение секунд после активации нейтрофилов уровень продукции АФК в них увеличивается более чем в 100 раз.

Хотя локальная генерация АФК в поджелудочной железе не приводит к развитию панкреатита, она вызывает быструю гибель культуры ацинарных клеток поджелудочной железы in vitro. Следовательно, АФК не играют этиологической роли при развитии панкреатита, а являются отражением активации нейтрофилов под воздействием системы комплемента, активированного выходом таких ферментов поджелудочной железы как трипсин.

Системная активация нейтрофилов способствует прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в частности – поражению легких. Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза, а также к сосудистой проницаемости, кровоснабжения органов и тканей. С одной стороны, продуцируемые нейтрофилами АФК и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой стороны, продукты активации тромбоцитов, такие как серотонин, эпинефрин, аденозинди- и трифосфат усиливают адгезивные свойства нейтрофилов. Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК.

Помимо усиления продукции АФК при панкреатитах наблюдаются и другие проявления окислительного стресса: повышение в крови уровня малондиальдегида (как проявление увеличения активности перекисного окисления липидов), снижение содержания аскорбиновой кислоты, повышение уровня фосфолипазы А2 и эластазы сегментоядерных лейкоцитов. Активация ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы наблюдается в начальных стадиях заболевания, а затем активность их снижается.

Принципы лечения

Присутствие четко очерченного патогенетического звена в виде окислительного стресса представляет собой перспективный объект для терапевтического воздействия.

Основными принципами лечения хронических панкреатитов являются:

• Назначение диеты с обязательным исключением приема алкоголя.

• Анальгетические и нейтролептические средства.

• Спазмолитические препараты.

• Регуляторы моторики.

• Заместительная ферментная терапия.

Для обеспечения функционального покоя поджелудочной железы через воздействие на нейрогуморальные механизмы используется синтетический аналог соматостатина – октреотид.

Новые данные о роли нарушений окислительного метаболизма в патогенезе панкреатитов требуют обязательного включения в эти схемы средств коррекции окислительного метаболизма – природных и лекарственных антиоксидантов. Использование антиоксидантов существенно снижает тяжесть морфологических проявлений панкреатита, однако этот эффект проявляется лишь на ранних стадиях в фазе острого отека поджелудочной железы.

Для борьбы с проявлениями окислительного стресса больные должны получать достаточные количества аскорбиновой кислоты и a-токоферола. Кроме этого, представляется перспективным использование антиоксидантных свойств селективных блокаторов Н2–рецепторов гистамина.

Возможность использования H2–блокаторов

Известно, что высокие концентрации гистамина вызывают усиление продукции АФК в нейтрофилах за счет активации НАДН-оксидазы. В отечественной литературе отсутствуют данные об одном из важнейших свойств Н2-блокаторов – подавлять генерацию АФК в биологических системах.

По данным зарубежных публикаций, Н2-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в нейтрофилах, блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой. По своей способности блокировать активность гидроксильного радикала Н2-блокаторы в несколько раз превосходят маннитол. Н2-блокаторы обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая таким образом реологические свойства крови.

Наиболее вероятно, что этими уникальными свойствами Н2-блокаторов объясняется быстрый положительный системный эффект при лечении обострения хронического панкреатита. Одним из наиболее эффективных представителей семейства селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина третьего поколения является фамотидин. Лишенный серьезных побочных эффектов, этот препарат широко применяется при лечении язвенной болезни и хронического гастрита. При этом его лечебное действие связывают в основном с эффективным подавлением желудочной секреции. При язвенных кровотечениях с успехом используется инъекционная форма фамотидина – Квамател. Существуют одиночные сообщения об использовании фамотидина в лечении острого и хронического панкреатитов в качестве средства, способствующего оптимальному действию панкреатических ферментов в желудочно-кишечном тракте.

У больных с обострением хронического панкреатита наблюдается положительная динамика в купировании болевого синдрома после первых же инъекций фамотидина. Отмечается улучшение общего состояния больных: уменьшение головных болей, раздражительности и других проявлений астенического синдрома.

Установлено, что фамотидин в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавляет генерацию АФК в ответ на такие индукторы респираторного взрыва в нейтрофилах, как конканавалин А, формоловый эфир, хемотаксический полипептид. С уменьшением концентрации фамотидина ответ на активацию различными индукторами носит четко выраженный дозозависимый характер.

Однократная инфузия фамотидина вызывает снижение уровня генерации АФК нейтрофилами крови (см. рисунок). Аналогичные изменения наблюдались и после перорального приема фамотидина. Однако в этом случае эффект был отсрочен на несколько часов.

Все Н2-блокаторы подавляют генерацию АФК в нейтрофилах, не влияя на их хемотаксис и фагоцитоз, что весьма существенно, так как организм не остается беззащитным перед возможной инфекцией. Действие Н2-блокаторов опосредовано через мембранные структуры живых клеток. При этом наблюдается специфическое блокирование участков плазматической мембраны, воспринимающих стимулы, активирующие окислительный метаболизм в клетках, тогда как функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран при терапевтических концентрациях фамотидина практически не затрагивается.

Отмеченное нами при лечении панкреатитов купирование болевого синдрома после инфузии фамотидина вряд ли можно объяснить только лишь снижением желудочной секреции с последующим снижением протокового давления, тем более что не обнаружено четкой корреляции между уровнем протокового давления и болевым синдромом. Фактором, способным индуцировать боль, может являться периневральное воспаление в ткани поджелудочной железы с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, видимо, и служит мишенью для антиоксидантного действия Н2-блокаторов.

Заключение

Таким образом, высокая терапевтическая эффективность Н2-блокаторов при обострении хронического панкреатита обусловлена не только мягким подавлением кислой желудочной секреции, но и выраженными антиоксидантными свойствами. Этот системный эффект Н2-блокаторов наблюдается как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме. Однако внутривенное введение инъекционной формы фамотидина (Кваматела) дает существенный выигрыш во времени, что особенно важно для своевременного блокирования патогенетических механизмов прогрессирования панкреатита.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Литература

1. Григорьев П.Я. с соавт. Опыт применения Кваматела в консервативном лечении язвенных кровотечений. Хирургия. 1997; №5: 63-5

2. H.Benbarek et al. High concentrations of histamine stimulate equine polymorphonuclear neutrophils to produce reactive oxygen species. Inflamm Res. 1999; 48. № 11: 594-601

3. M.Bhatia. et al. The effects of neutrophil depletion on a completely noninvasive model of acute pancreatitis-associated lung injure. Int J Pancreatol& 1998; 24. № 2: 77-83

4. A.Carroccio. et al. Use of famotidine in sever exocrine pancreatic insufficiency with persistent maldigestion on enzymatic replacement therary. A long-term study in cystic fibrosis. Dig Dis Sci. 1992; 37. №9:1441-6

5. TL.Ching. et al. Cimetidine and other H2 receptor antagonists as powerful hydroxyl radical scavengers. Chem Biol Interact. 1993; 86. №2: 119-27

6. A.Dabrowski et al. Role of oxidative stress in the pathogenesis of caerulein-induced acute pancreatis. Eur Parmacol. 1999; 377. №1

7. JL.Frossard. et al. The role of intercellular adhesion molecule 1 and neutrophils in acute pancreatitiss-associated lung injury. Gastroenterology. 1999; 116. №3: 694-701

8. Pai C.Ganesh, Sreejayan, Rao MN Evidence for oxidant stress in chronic pancreatitis. Indian J Gastrienterol. 1999; 18. №4:156-7

9. K.Kedziora-Kornatowska. et al. Effect of the H2 histamine receptor antagonist on oxygen metabolism in some morphotic blood elements in patients with ulcer disease. Hepatogastroenterology. 1998; 45. №19: 276-80

10. K.Mikawa. et al. The effect of cimetidine, ranitidine, and famotidine on human neutrophil functions. Anesth Analg. 1999; 89. №1: 218-4

11. K.Nakamura. et al. Inhibitory effect of H2-receptor antagonists on platelet function in vitro. Hum Exp Toxicol. 1999; 18. №8: 487-92

12. K.Tsai. et al. Oxidative stress in acute pancreatitis. Gut. 1998; 42: 850

13. JM. van Zyl. et al. Anti-oxidant properties of H2-receptor antagonists. Effects on myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxyl radical generation in a ferrous-hydrogen peroxide system. J Bichem Pharmacol. 1993; 45. №12: 2389-7

14. Wereszczynska-Siemiatkowska. et al. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pacreatitis: its correlation with serum phosholipase A2 and plasma polymorphonuclear elastase in different-severty forms of human AP. Pancreas. 1998; 17. №2: 163-8

15. J.Zimmerman. H2-antagonist inhibition of human neutrophil superoxide anion synthesis. J Clin Pharmacol Ther. 1989; 45. №5: 487-94

Фамотидин –

Квамател (торговое название)

Основные задачи консервативной терапии хронического панкреатита:

• Купирование болевого синдрома

• Коррекция внешнесекреторной и эндокринной недостаточности

• Коррекция метаболических расстройств.

Уровень генерации АФК нейтрофилами крови больного с хроническим панкреатитом до (1) и после (2) инфузий фамотидина (Кваматела) при активации клеток формоловым эфиром.

Источник

24 января 20191472,9 тыс.

Хронический панкреатит (pancreatitis, лат.) – прогрессирующее воспалительное заболевание поджелудочной железы (pancreas, лат.), характеризующееся образованием множественных очагов деструкции в ткани органа, протекающее со снижением его пищеварительной функцией и симптомами внешне- и внутрисекреторной недостаточности.

Хронический панкреатит ежегодно делает инвалидами 0,5% населения России. Больные – люди в возрасте от 45 до 65 лет. Однако в последние годы отмечается тенденция к снижению возраста первичного установления диагноза. Такое «омоложение» заболевания поднимает большой интерес к данной патологии. Pancreatitis опасен своими осложнениями, лечение которых затруднительно. В течение первых 10 лет от осложнений погибает 20% больных, в течение 20 лет – больше половины. Вовремя установленный диагноз и своевременно начатое лечение поможет не только снизить летальность и инвалидизацию, но избежать тяжёлых осложнений, в отдельных случаях добиться стойкой ремиссии, предотвратить обострение.

Классификация

Попытки классифицировать панкреатит предпринимали сотни врачей. В результате до сих пор нет единого мнения о том, какая же классификация верна. Существуют десятки вариантов, вот некоторые из них.

По стадии заболевания:	Морфологические варианты:	По форме течения:
Стадия обострения.	Обструктивный.	Отёчный.
Стадия ремиссии.	Кальцифицирующий.	Жировой панкреонекроз.
Воспалительный (паренхиматозный).	Геморрагический панкреонекроз.
Фиброзно-индуративный.	Гнойный (инфицированный панкреонекроз).

Этиология

Хронический панкреатит у взрослых людей развивается двумя путями:

На фоне инфекционных заболеваний билиарной системы и желудочно-кишечного тракта (инфекция заносится гематогенным путём).
На фоне длительного злоупотребления спиртными напитками и курения (прямое токсическое влияние).

Холецистопанкреатит

Развивается вторично, то есть на фоне хронических инфекционных заболеваний желчного пузыря и двенадцатиперстной кишки. В этиологии немаловажную роль играют нарушения питания (переедание, чрезмерное употребление жирной, жареной пищи, неправильное употребление витаминов и медикаментозных препаратов).

Чаще всего панкреатит развивается на фоне желчнокаменной болезни, когда в протоках образуются конкременты, мешающие нормальной циркуляции секрета поджелудочной железы. В результате этого развивается внутрипротоковая гипертензия и застой желчи, что ведёт к её обратному забрасыванию. Агрессивные вещества, содержащиеся в желчи и панкреатическом соке, токсически воздействуют на ткань органа, приводя к хроническому асептическому воспалению и отёку. Возникает первая стадия заболевания. При дальнейшем прогрессировании присоединяется инфекция, образуются гнойные очаги, болезнь принимает тяжёлое течение с характерными клиническими симптомами обострения.

Воспаление может развиться и на фоне холецистита (воспаление желчного пузыря) или хронического гастродуоденита. В этом случае отмечается стремительное течение болезни.

Алкогольный хронический панкреатит

Развивается после длительного употребления алкогольных и спиртных напитков в анамнезе. Здесь воспаление возникает на фоне хронической интоксикации организма. Алкоголь токсически воздействует на ткань железы (повышая её секреторную активность), слизистую оболочку желудка и печень. Всё это в условиях непрерывного воздействия приводит к постепенному угнетению всех функций органа из-за омертвения отдельных клеточных элементов. На их месте образуется фиброзная ткань, участок железы воспаляется. Постепенно процесс охватывает орган целиком, приводя к хроническому панкреатиту с возникновением клинических симптомов.

Важно! Pancreatitis развивается не только на фоне длительного злоупотребления алкоголем. Известны случаи, когда острый воспалительный процесс возникал после однократного приёма больших доз спиртных напитков. На фоне проводимого лечения острый процесс стихал и переходил в хронический.

Симптомы

Болевые симптомы

Особенно характерны для фазы обострения. Боли постоянные или рецидивирующие, колющего характера. Локализоваться могут по всему животу либо в эпигастральной области (правом или левом подреберье). Иррадиируют боли в лопатку, поясницу, вниз живота. Отличительный признак панкреатита у взрослых – опоясывающий характер болей. Зачастую только по этому симптому удаётся дифференцировать диагноз. Они как обруч сжимают верхнюю часть живота. Симптом усиливается после приёма обильной пищи либо после жирных блюд, но могут и не иметь связи с приёмом пищи.

В фазу обострения хронического процесса боли нестерпимые, не купируются приёмом анальгетиков. Больной не может найти себе покоя, принимает вынужденное положение (лежа на боку с приведёнными к телу ногами). Обострение возникает на фоне нарушений диеты или после длительного нервно-психического перенапряжения.

Диспепсические нарушения

На первый план при хроническом панкреатите выходит рвота и метеоризм. Рвота в фазу обострения возникает перед возникновением болей либо на высоте болевого синдрома. Отличительная особенность симптомов – рвота не приносит облегчения состояния, как при других патологиях.

Метеоризм, отрыжка горьким, горький привкус во рту – все это связано с трудностями пищеварения, которые возникают из-за снижения ферментативной функции поджелудочной железы при хроническом pancreatitis. Помимо этого наблюдается жидкий стул с увеличенным содержанием в нём жиров, потеря аппетита, снижение веса.

Общесоматические симптомы

Слабость, вялость, усталость. Повышение температуры тела, которое особенно отмечается при обострении заболевания, незначительное. При билиарнозависимом панкреатите может наблюдаться желтушное окрашивание склер, слизистых оболочек и кожи.

Важно! Подъём температуры до 39°-40° С говорит о присоединении инфекционных осложнений. Если в сочетании с этим симптомом больной находится в критическом состоянии (состоянии шока, коллапса, бред, галлюцинации и другие нарушения деятельности центральной нервной системы, поверхностное частое дыхание, слабый нитевидный пульс), то его нужно срочно госпитализировать в отделение интенсивной терапии и последующего лечения.

Диагностика

Для подтверждения диагноза врач собирает жалобы, анализирует симптомы, проводит осмотр и назначает следующие анализы:

Общий анализ крови для подтверждения воспалительного процесса. В пользу панкреатита говорит увеличение количества лейкоцитов, С-реактивного белка, ускорение скорости оседания эритроцитов.
Биохимический анализ крови, где определяют уровень амилазы, щелочной фосфатазы, АсАТ, АлАТ. Также обращают внимание на количество билирубина, фибриногена и общего белка. Основной признак обострения воспалительного процесса – пятикратное увеличение уровня амилазы в крови.
Биохимический анализ мочи для определения уровня амилазы (диастазы).
Ультразвуковое исследование, которое позволит не только визуализировать поджелудочную железу, но и другие органы брюшной полости (желчный пузырь и его протоки, печень, селезёнку).
В случае если вопрос стоит о хирургическом вмешательстве, то назначается диагностическое МРТ, МСКТ или лапароскопия. Эти обследования позволяют судить о степени деструктивного процесса.

Медикаментозное лечение

В фазе ремиссии

Больной должен соблюдать только основные принципы щадящей диеты. Медикаментозное лечение в эту фазу не назначается. Диета должна стать своеобразным образом жизни для пациента. Если пациент строго придерживался правил, то правильное питание может вывести заболевание в период стойкой ремиссии, либо «оттянуть» следующее обострение, тем самым остановив дальнейшее разрушение ткани железы.

У взрослых людей при хроническом панкреатите питание должно быть пятиразовым в одно и то же время. В рацион включается больше белковой пищи, жирные, жареные, острые блюда исключаются, так как они увеличивают нагрузку на поджелудочную железу. Также исключаются газированные и спиртные напитки, кофе, квас. Пациенту рекомендуют полностью отказаться от курения.

На завтрак употребляют основную часть углеводных продуктов. Это различные каши на молоке, картофельное пюре с отварным мясом.

Обед должен состоять из двух блюд: первое и второе. Первое блюдо – суп. Его готовят на нежирном мясном или овощном бульоне. На второе отваривают или готовят на пару нежирное мясо или рыбу. В качестве гарнира подойдут овощи, которые также отваривают или готовят на пару.

Ужин состоит из кисломолочных продуктов, творожных запеканок, нежирных сортов рыбы. Он должен быть очень лёгким и легко усваиваемым.

В качестве второго завтрака и полдника отлично подойдёт печёные груши и яблоки, пудинги, запеканки, овощи. Из напитков употребляют чаи, компоты, отвары трав, кисели. За день можно употребить кусочек подсушенного несвежего хлеба и десертную ложку сахара. В качестве подсластителя используют мед, но в небольшом количестве. От употребления свежего молока лучше отказаться, так как оно затруднительно для пищеварения.

В фазе обострения

В первые дни острой симптоматики показан полный голод, затем щадящая диета. Диету сочетают с медикаментозным лечением.

Для лечения боли больному назначаются анальгетики. Препараты первой линии – нестероидные противовоспалительные препараты. Они одномоментно снимают воспаление и боль, не вызывая при этом привыкания. В тяжёлых случаях в качестве альтернативы в лечении могут быть использованы наркотические анальгетики и блокада нервных стволов и сплетения. Если болевой симптом вызван закупоркой протока камнем, то назначаются спазмолитики (но-шпа, папаверин, платифиллин).

Кроме этого, в лечение добавляют глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты. Они подавляют иммунный ответ организма, что в итоге приводит к снижению аутоагрессии против своих же клеток поджелудочной железы.

Для профилактики инфекционных осложнений при обострении активно применяются антибиотики широкого спектра действия (цефалоспорины III поколения). С целью восстановления объёма циркулирующей крови и выведения воспалительных токсинов, назначаются инфузионные вливания в больших объёмах. В тяжёлых случаях инфузионную терапию заменяет форсированный диурез.

В случае тяжёлого состояния пациента, он срочно госпитализируется в отделение интенсивной терапии, где проводят реанимационные мероприятия по лечению и восстановлению деятельности жизненно важных органов и систем организма. После стабилизации состояния пациента, решается вопрос об оперативном вмешательстве.

Хирургическое лечение

Операция проводится строго по показаниям. Зачастую это является жизнесберегающим мероприятием.

В плановом порядке оперируются вторичные pancreatitis, которые возникли на фоне заболеваний билиарной системы. В этом случае лечится основное заболевание: холецистит либо желчнокаменную болезнь. После восстановительного периода симптомы исчезают, а заболевание переходит в стойкую ремиссию. Операции, проводимые при хроническом билиарнозависимом панкреатите:

Холецистэктомия (лапароскопическим или лапаротомным доступом).
Малоинвазивные вмешательства по поводу лечения и удаления конкрементов желчного пузыря. В условиях отсутствия оптической техники или при камнях больших размеров данное оперативное вмешательство проводится открытым лапаротомным доступом.

Экстренное оперативное вмешательство проводится при обширном панкреонекрозе, или при возникновении осложнений. В этом случае показания к операции следующие:

Тотальный или субтотальный панкреонекроз.
Подтверждённое данными КТ или МРТ наличие кист, абсцессов, псевдокист в ткани органа.
Наличие сообщений (свищей) поджелудочной железы с соседними органами или с внешней средой.
Подтверждённый данными КТ, МРТ и биопсией тканей рак поджелудочной железы.

После проведённого лечения пациенту назначается пожизненная заместительная ферментная терапия (Панкреатин и его аналоги), а также инсулинотерапия.

Образ жизни и режим питания

Обострение заболевания не имеет какой-либо периодичности и сезонности. Оно зависит от того, соблюдает ли пациент принципы диеты. Весь режим дня больного должен быть построен таким образом, чтобы он смог соблюдать основное время приёмов пищи, при этом готовить блюда согласно своему рациону питания. Отказ от жирных продуктов питания и блюд, увеличивающих нагрузку на железу, помогает устранить симптомы хронического панкреатита и его обострения.

Для скорейшего выздоровления, предотвращения очередного обострения и лечения в стационаре пациент должен полностью отказать от употребления алкоголя и курения сигарет, особенно если ему поставлен диагноз хронического алкогольного панкреатита. Раз в полгода проходите консультацию у своего лечащего врача, чтобы наблюдать в динамике за процессами, происходящими в поджелудочной железе. Эти простые советы помогут вам справиться с таким непростым недугом или предотвратить очередную госпитализацию в стационар.

Видео: Хронический панкреатит у взрослых