Теории патогенеза острого панкреатита

Основу патогенеза острого панкреатита составляют процессы местного и системного воздействия панкреатических ферментов и цитокинов различной природы.

Ферментную теорию с основной ролью трипсина в патогенезе заболевания считают ведущей. Комбинация нескольких пусковых факторов в рамках полиэтиологичности острого панкреатита – основной момент внутриацинарной активации протеолитических ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. В цитоплазме ацинарной клетки наблюдается слияние зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз («колокализационная теория»), вследствие которого активируются проферменты с последующим выходом протеаз в интерстиций поджелудочной железы. Активация трипсиногена и переход его в трипсин – мощный активатор всех остальных проэнзимов с формированием каскада тяжёлых патобиохимических реакций. Принципиально важным в патогенезе заболевания представляют преждевременную активацию ферментных систем, причём ранний механизм активации связан с повреждением клеточных мембран и нарушением трансмембранных взаимосвязей.

Один из реально существующих механизмов патогенеза панкреонекроза при повреждении ацинарной клетки – изменение концентрации ионов кальция в клетке и за её пределами, что приводит к активации трипсина. При увеличении концентрации ионов кальция в клетке инициируется внутриклеточный синтез фактора активации тромбоцитов (главного медиатора воспаления).

Другие механизмы аутоактивации ферментных систем в поджелудочной железе: нарушение равновесия в системе «фермент-ингибитор» или дефицит ингибиторов трипсина (α1-антитрипсина или α2-макроглобулина), развивающийся на фоне мутации соответствующего гена.

Трипсин – первичный активатор каскада тяжёлых патобиохимических реакций, но выраженность патологических реакций обусловлена действием интегральной совокупности всех ферментных систем поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, липазы, фосфолипазы А2, эластазы, карбоксипептидазы, коллагеназы и т.д.).

Активированные ферменты поджелудочной железы выступают в качестве первичных факторов агрессии, оказывают местное действие, поступают в забрюшинное пространство, брюшную полость, по воротной вене – в печень, по лимфатическим сосудам – в системный кровоток. Фосфолипаза А2 разрушает мембраны клеток, липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот, которые, соединяясь с кальцием, образуют элементы структуры жирового (липолитического) некроза в поджелудочной железе, клетчатке забрюшинного пространства и брюшине. Трипсин и химотрипсин вызывают протеолиз белков тканей, эластаза разрушает cтенку сосудов и межтканевые соединительнотканные структуры, что приводит к развитию геморрагического (протеолитического) некроза. Формирующиеся очаги некробиоза, некроза с перифокальной демаркационной зоной воспаления в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке первично асептические.

Важное звено патогенеза острого панкреатита – активация трипсином калликреин-кининовой системы с образованием вторичных факторов агрессии: брадикинина, гистамина, серотонина. Это сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, нарушениями микроциркуляции, формированием отёка в зоне поджелудочной железы и забрюшинном пространстве, повышенной экссудацией в брюшную полость.

К факторам агрессии третьего порядка, участвующим в патогенезе местной и системной воспалительной реакции, нарушений микроциркуляции и системной гемодинамики, сердечной и дыхательной недостаточности, относят синтез мононуклеарными клетками, макрофагами и нейтрофилами различных медиаторов воспаления (цитокинов): интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухолей, фактора активации тромбоцитов, непанкреатической формы фосфолипазы А2, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, оксида азота.

К провоспалительным цитокинам относят: фактор некроза опухолей, интерлейкины 1β и 6, а к противовоспалительным – интерлейкины 1 и 10. В начале заболевания концентрация всех медиаторов воспаления в поджелудочной железе, печени, лёгких, селезёнке и системной циркуляции увеличивается, что объясняет механизмы развития локальной, органной и системной воспалительной реакции.

Ферменты, цитокины и метаболиты различной природы, образующиеся при остром панкреатите в поджелудочной железе, забрюшинном пространстве, брюшной полости и просвете желудочно-кишечного тракта, быстро поступают в портальный кровоток и по грудному лимфатическому протоку – в системную циркуляцию с развитием панкреатогенной токсинемии. Первые органы-мишени на их пути из забрюшинного пространства к органам экстраабдоминальной локализации – печень и лёгкие, сердце, мозг и почки. Итог мощного цитотоксического действия этих биохимических соединений в начале заболевания – развитие панкреатогенного шока и полиорганных нарушений, определяющих степень тяжести состояния больного острым панкреатитом.

В патогенезе системных нарушений еще до развития септических осложнений имеет значение токсинемия бактериальной природы и, прежде всего, липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (эндотоксин), продуцируемый в просвете желудочно-кишечного тракта микрофлорой кишечника. При остром панкреатите перемещение эндогенной микрофлоры и эндотоксина грамотрицательных бактерий кишечника происходит в однотипных условиях функциональной (реже морфологической) несостоятельности метаболической и барьерной функции желудочно-кишечного тракта, ретикулоэндотелиальной системы печени и лёгких.

Перемещение эндогенной микрофлоры из желудочно-кишечного тракта в ткани поджелудочной железы и забрюшинного пространства – основное звено патогенеза деструктивного панкреатита. Этот процесс – связующее звено между начальной, «ранней» (доинфекционной), и последующей, «поздней» (септической), фазами острого панкреатита.

В патогенезе острого панкреатита выделяют две основные фазы.

Первая фаза обусловлена формированием системной реакции в течение первых суток от начала заболевания, когда воспаление, аутолиз, некробиоз и некроз поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки носит асептический характер. В этих условиях в первую неделю заболевания в зависимости от степени выраженности патомор- фологических нарушений возможно формирование следующих форм острого панкреатита:

• при некробиозе, воспалении и отграничении процесса развивается острый интерстициальный панкреатит (отёчная форма);
• при жировом или геморрагическом некрозе – стерильный панкреонекроз (некротический панкреатит).

Тяжесть состояния больного острым панкреатитом обусловлена патоморфологией заболевания и панкреатогенной токсинемией, панкреатогенным шоком и полиорганной недостаточностью. Своевременными лечебными мероприятиями патологический процесс можно купировать на этапе интерстициального панкреатита, тогда как в обратной ситуации он переходит в панкреонекроз.

При прогрессировании заболевания с исходом в панкреонекроз закономерен переход патологического процесса во вторую (септическую) фазу острого панкреатита, связанный с инфицированием зон некроза различной локализации на 2-3-й неделе заболевания. В этих условиях происходит повторная активация и репродукция аналогичных первой фазе медиаторов, триггер которых – токсины микроорганизмов, колонизирующих зоны некроза. В инфекционную фазу заболевания порочный круг патологических реакций составляет качественно новый этап формирования разнообразных инфицированных форм панкреонекроза и абдоминального сепсиса с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 30-80%, что определяется распространённостью панкреонекроза, сроками от начала заболевания, характером консервативной терапии и тактикой хирургического лечения. Развитие инфекции при панкреонекрозе необходимо рассматривать как важный этап эволюции патоморфологического процесса.

Существует прямая зависимость между степенью распространённости некротического поражения и вероятностью инфицирования. Инфицированные формы некроза выявляют у каждого четвертого больного на первой неделе заболевания; практически у половины пациентов, страдающих панкреонекрозом на второй неделе; у каждого третьего больного деструктивным панкреатитом в период третьей и четвёртой недель от начала заболевания.

Наиболее частые возбудители панкреатогенной инфекции: кишечная палочка (26%), синегнойная палочка (16%), стафилококки (15%), клебсиелла (10%), стрептококки (4%), энтеробактер (3%) и анаэробы. Грибковая инфекция развивается спустя 2 нед и больше от начала развития панкреонекроза, что обусловлено длительностью предшествующей антибактериальной терапии.

Инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено контаминацией условно-патогенной микрофлорой эндогенного (толстокишечного) и экзогенного (у оперированого больного по дренажам и тампонам из окружения палаты интенсивной терапии) происхождения.

Патоморфогенез

В основе патоморфогенеза острого панкреатита всегда лежит последовательная и/или синхронная в различных анатомических зонах смена процессов воспаления, некробиоза, некроза и инфицирования. Часто наблюдают комбинированные варианты поражения отдельных частей поджелудочной железы и/или забрюшинной клетчатки: от интерстициального отёка или микроскопически выявленных очагов стеатонекроза в поджелудочной железе (при лёгком течении заболевания) до визуально регистрируемых областей жирового и/или геморрагического панкреонекроза с вовлечением клетчатки забрюшинного (парапанкреальной, околоободочной, паранефральной, малого таза) пространства и органов брюшной полости.

Принципиально важна правильная трактовка изменений при панкреонекрозе. В зависимости от обширности некротического процесса в поджелудочной железе и забрюшинном пространстве различают распространённую и ограниченную формы панкреонекроза.

При распространённом панкреонекрозе имеется некроз более чем одного отдела поджелудочной железы с обязательным вовлечением в патологический процесс парапанкреальной клетчатки и других областей забрюшинного (околоободочной, паранефральной, малого таза) пространства.

При ограниченном панкреонекрозе в поджелудочной железе выявляют мелкие (до 1 см) и/или крупные (>1 см) очаги некроза с деструкцией в пределах одного отдела поджелудочной железы и соответствующей ему области парапанкреальной клетчатки. В отличие от распространённой формы панкреонекроза некротическая деструкция и перифокальное воспаление обычно ограничены пределами парапанкреальной зоны.

В зависимости от доминирующего спектра ферментов ацинарного секрета при панкреонекрозе развивается протеолиз (геморрагический некроз) и липолиз (жировой некроз) поджелудочной железы и жировой клетчатки забрюшинного пространства. Характерно одновременное развитие этих типов некротического процесса (смешанный панкреонекроз).

Геморрагический компонент панкреонекроза имеет наиболее яркие проявления. В поджелудочной железе и окружающих её тканях обнаруживают обширные участки кровоизлияний, геморрагического пропитывания, зоны некроза чёрного и/или серого цвета. В брюшной полости содержится большое количество геморрагического выпота с высокой активностью ферментов и токсических субстанций.

Для жирового элемента панкреонекроза характерно увеличение в размерах поджелудочной железы на фоне её резкого отёка, исчезновение дольчатой структуры органа, множественные участки стеатонекроза и геморрагии в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке, брыжейках, на большом и малом сальнике, в подкожной клетчатке, средостении. В брюшной полости можно обнаружить серозный прозрачный экссудат.

Для некротического панкреатита наиболее характерна и закономерна протяжённая по времени и разнообразная по вариантам патоморфологии трансформация зон некробиоза и некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки.



В доинфекционную фазу заболевания возможно развитие постнекротических осложнений. Вокруг зон стерильного некроза, локализованных в поджелудочной железе и/или в каком-либо отделе забрюшинной клетчатки, формируется инфильтрат, в структуру которого вовлечены близлежащие органы (желудок, двенадцатиперстная кишка, сальник, селезёнка, печень), брыжейка толстой и тонкой кишки. В зоне поджелудочной железы появляется парапанкреатический инфильтрат, а в околоободочных и паранефральных областях и клетчатке малого таза развивается воспалительная инфильтрация тканей вокруг очагов некроза и некробиоза, что соответствует картине некротической (асептической) флегмоны соответствующих клетчаточных пространств.

Жировой компонент некроза в асептических условиях не расплавляется и не бывает источником выраженной интоксикации, но в дальнейшем (после 3-4 нед заболевания) легко секвестрируется, что приводит к формированию псевдокист. Начиная со 2-й недели заболевания дальнейшая трансформация жирового некроза сопровождается формированием небольших абсцессов, содержащих детритоподобную массу.

В отличие от жирового компонента некроза геморрагический элемент, протекающий с геморрагическим пропитыванием забрюшинной клетчатки, характеризуется явлениями быстрого расплавления с развитием так называемой дегенеративной флегмоны с последующей обширной (крупномасштабной) секвестрацией и образованием псевдокист.

B.C. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневиг

За всю историю изучения патогенеза ХП, насчитывающую более ста лет, было выдвинуто множество гипотез. Некоторые из них со временем опровергли, другие отчасти подтверждены клиническими и экспериментальными исследованиями, после чего их стали рассматривать в качестве теорий. Однако все элементы патогенеза до сих пор не ясны. Большинству существующих теорий свойственны общие элементы патогенеза, а различаются они лишь отдельными аспектами.

Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита

Теория общего протока (common channel) была предложена Е, Opie (1901) после обнаружения им конкремента в фатеровом соске у пациента, умершего от ОП. Автор предположил, что анатомическая близость мест впадения жёлчного и панкреатического протоков в ДПК может приводить к рефлюксу жёлчи в ГПП и повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в жёлчи.

Теория была воспринята неоднозначно. Во-первых, в большинстве случаев камень блокирует оба протока. Во-вторых, давление в ГПП выше, чем в общем жёлчном протоке. В обоих случаях рефлюкс жёлчи в ГПП не должен происходить.

В-третьих, существующее предположение, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой жёлчи (например, значительное содержание в жёлчи продуктов перекисного окисления липидов при холелитиазе, придающей ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в ГПП) до сих пор не подтверждено. Наиболее вероятно, что билиарные конкременты блокируют только ГПП, что приводит к протоковой гипертензии и развитию ОП либо, при длительной неполной обструкции, — к развитию ХП. Таким образом, затруднение оттока панкреатического секрета может быть обусловлено мобильным (вентильным) конкрементом, провоцирующим периампулярное воспаление, отёк и спазм сфинктера.

Гидравлические теории (теории обструкции протоков поджелудочной железы)

Частичная обструкция панкреатических протоков в экспериментах на собаках, крысах и свиньях приводит к повреждениям панкреатической паренхимы, весьма похожим на те, которые наблюдают при ХП у человека.

Хроническое злоупотребление алкоголем утяжеляет повреждения ПЖ, ускоряет их начало и способствует их необратимости. В дальнейших экспериментальных исследованиях было обнаружено следующее:

• продолжительность обструкции протоков прямо коррелирует с тяжестью повреждений ПЖ;

• протоковая обструкция потенцирует развитие конкрементов в протоковой системе у половины экспериментальных животных;

• полный блок ГПП приводит к развитию атрофии панкреатической паренхимы;

• восстановление панкреатического оттока предотвращает образование конкрементов в протоках и гистологическую модификацию паренхимы ПЖ.

Таким образом, большинство авторов представляют реализацию множества этиологических факторов в патогенезе ХП аналогично тому, как это происходит в эксперименте при блоке панкреатических протоков. Действительно, панкреатостаз облегчает осаждение кристаллов кальция в протоковой системе ПЖ с последующей кальцификацией белкового секрета, развитием вторичного блока и ухудшением обструкции. Ацинарный комплекс подвергается глубоким ультраструктурным изменениям, потенцируется воспалительный процесс с последующим развитием фиброза, вовлекающего все железистые элементы дистальнее места обструкции, что естественно сопровождается уменьшением синтеза пищеварительных ферментов.

В присутствии литогенных факторов (алкоголь, курени) либо у больных с наследственной предрасположенностью (наследственный панкреатит) процесс прогрессирования ХП может быть ускорен. Характерно раннее начало кальцификапии, развитие внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ.

Возможна обструкция на уровне ГПП (гипотеза большого протока) либо более мелких протоков (гипотеза малых протоков). Как и предполагал в начале прошлого столетия Opie, главной и наиболее частой причиной стриктуры может быть стеноз фатерова соска вследствие билиарного литиаза. Другие возможные причины: опухоли ПЖ (карцинома, киста, эндокринные опухоли), опухоли собственно фатерова соска, стеноз ГПП вследствие перенесённого некротизирующего панкреатита. У больных, страдающих НП, блокаду протоков ПЖ вызывает очередная атака ОП на фоне мутаций гена катионического трипсиногена.

При наличии мутаций гена CFTR у больных с ХП заболевание прогрессирует на фоне блокады протоков различного порядка слизистыми пробками в результате сгущения секрета.

Классический и наиболее известный пример разновидности гидравлической теории «малых протоков» — теория Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза или нарушенной секреции). Так, алкоголь способствует повышению содержания белка и увеличению вязкости панкреатического секрета. В этих условиях происходит преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках.

Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (ферменты), гликопротеиды, кислые мукополисахариды, заполняют протоки. Развивается обструкция внутридольковых или вставочных протоков с последующим повреждением эпителия, его атрофией, развитием локального стеноза или образованием фиброзных рубцов. Затем в ткани, дренируемой повреждёнными протоками, возникают паренхиматозные изменения (кистозное перерождение или атрофия ацинарных долек). В конечном итоге прогрессирующий фиброз, начавшийся вокруг протока, распространяется на всю дольку, вызывает замещение ацинарной ткани и приводит к хроническому кальцифицирующему панкреатиту. Данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия, а не протеинов, отчасти опровергают эту теорию.

Итак, недостаточный отток панкреатического сока в сочетании с повышением концентрации белка и вязкости секрета приводит к преципитации белка с образованием «белковых пробок», которые вызывают частичную или полную закупорку различных отделов панкреатических протоков.

Дуодено-панкреатический рефлюкс

Полагают, что начальный этап развития панкреатита — нарушение взаимоотношений между панкреатической секрецией, давлением в ГПП и ДПК. Повышение давления в просвете ДПК приводит к рефлюксу её содержимого в ГПП с последующей активацией в нём протеаз, что может послужить толчком к развитию ОП. В эксперименте ОП вызывали путём образования петли Пфеффера из ДПК, внутрипросветное давление в которой превышает таковое в ГПП.

Вследствие этого возникает рефлюкс дуоденального содержимого в проток. В физиологических условиях у собак во время третьей фазы межпищеварительного комплекса и после кормления давление в ДПК может превышать таковое в протоке ПЖ. В это время небольшое количество (менее 1%) дуоденального содержимого забрасывается в панкреатический проток.

Таким образом, хотя потенциальная возможность возникновения ОП в физиологических условиях существует, рефлюкс очень непродолжителен, незначителен по объёму, и неизвестно, происходит ли при этом внутрипротоковая активация протеаз. Кроме того, на протяжении большей части времени сфинктер панкреатического протока эффективно предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в ГПП. Однако если давление в ДПК значительно или на протяжении длительного периода (большое количество пищи, дуодсностаз, динамическая кишечная непроходимость и др.) превышает таковое в ГПП (рвота), то возникновение рефлюкса и активация протеаз более вероятны, особенно при совпадении времени повышения секреции панкреатических ферментов с рефлюксом.

В подобной ситуации одновременное нарушение взаимоотношений между давлением в ДПК, давлением в ГПП и секреторной активностью ПЖ может служить фактором, предрасполагающим к ОП. Увеличение внутрибрюшного давления на 1 мм рт.ст. способствует повышению риска развития тяжёлого ОП в 2,23 раза. Существует корреляционная связь между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью панкреатита, развитием бактериальных осложнений и летальных исходов.

Литостатиновая теория

Открытие на рубеже 90-х гг. прошлого века белка панкреатических камней — литостатина, обнаруженного в панкреатическом соке и конкрементах ПЖ, привлекло внимание многих научных групп, занимающимися проблемами обструктивных (на фоне панкреатолитиаза) и кальцифицирующих панкреатитов. Этот интерес был обусловлен выдвинутой гипотезой о способности литостатина ингибировать образование нерастворимых солей кальция в среде, перенасыщенной последним.

Один из основных фактов, положенных в основу гипотезы — обнаружение сниженных концентраций литостатина в панкреатическом соке у больных с алкогольным ХП и некоторых пациентов с неалкогольным ХП. С учётом того, что панкреатическая жидкость в норме содержит значительное количество кальция и бикарбонатов (а для ХП как раз характерна гиперсскреция кальция), вполне логично предположение, что дефицит литостатина может играть важную роль в образовании конкрементов и кальцификации ПЖ.

Поскольку литостатин рассматривают как один из стабилизаторов кальция, т.е. в качестве субстрата, поддерживающего кальций в растворимом состоянии, основную роль литостатина связывают с ингибированием нуклеации, агрегации и образования кристаллов солей кальция.

Литостатиновую теорию можно рассматривать как модификацию рассмотренной выше теории малых протоков Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза).

Ни одно из множества проведённых исследований не смогло ясно оценить функцию или механизм действия литостатина, поэтому понятна волна интереса, возникшая при открытии панкреатит-ассоциированного белка, который синтезирует и секретирует ПЖ. По своей аминокислотной последовательности он весьма близок к литостатину (идентичность — 43%, подобие — 54%) и соответствует основным особенностям лектинов. К настоящему моменту не обнаружено ни одной публикации, в которой было бы представлено интибирующее влияние панкреатит-ассоциированного белка на кристаллообразование или рост кристаллов кальция. Его функция остаётся неизвестной, хотя доказано, что секреция литостатина и панкреатит-ассоциированного белка увеличивается в ответ на негативное воздействие на ПЖ.

Теория соотношения некроза и фиброза в контексте гипотезы об аутодеструкции поджелудочной железы

Как известно, теория соотношения некроза и фиброза была сформулирована в 1946 г. M.W. Comfort и соавт. В соответствии с ней образующиеся при ОП воспалительные медиаторы вызывают некроз ПЖ. В дальнейшем, по мере подключения иммунных механизмов, нарушения окислительных процессов и развития ишемии, процесс становится персистирующим (хроническим) и приводит к фиброзным изменениям в ПЖ. Действительно, большинство этиологических факторов возникновения ХП соответствуют таковым при ОП. В настоящее время многие панкреатологи пришли к выводу, что острый и хронический панкреатиты — фазы одной болезни, т.е. панкреатит — единый воспалительно-дегенеративный патологический процесс.

M.W. Comfort и соавт., выдвигая собственную теорию, в большей степени опирались на гипотезу Н. Chiari, который ещё в 1896 г. предложил рассматривать ОП как комплекс клинических признаков, развившихся вследствие самопереваривания ПЖ (разрушения ткани ПЖ её собственными пищеварительными ферментами). Итак, трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза и профосфолипаза А под действием различных факторов (эндо- и экзотоксинов, инфекционных агентов, ишемии, прямой травмы и др.) активируются в ПЖ, а не в ДПК, и переваривают ткани ПЖ и окружающих органов. Возникает отёк, повреждение сосудов, интерстициальное кровотечение, коагуляционный и жировой некроз.

Повреждение ацинарных клеток приводит к дальнейшему высвобождению зимогенов, которые также каскадно активируются. Кроме того, активация и высвобождение медиаторов воспаления усугубляет отёк. Таким образом, последовательно происходят события, кульминацией которых служит развитие острого некротизирующего панкреатита.

При благоприятном исходе формируется фиброз, свойственный уже ХП. Несмотря на то что в настоящее время механизм интрапанкреатической активации трипсина детально не установлен, именно несвоевременную активацию трипсина считают инициирующим моментом в патогенезе ОП.

Теория о первично- и вторично-рецидивирующих формах ХП — комбинация из всех вышеуказанных теорий. С рядом её положений можно не соглашаться, но в ней предпринят принципиально верный подход — совершён анализ современных теорий патогенеза ХП. Все противоречия разведены в две принципиально различные формы ХП, в каждой из которых удалось объединить универсальные патологические механизмы. Выделяют две клинические формы заболевания, каждой из которых свойственны различные патогенетические особенности.

Первично-рецидивирующая форма (первый тип) иронического панкреатита

Воспалительный процесс (подобно ОП) начинается в паренхиме с интраацинарной активации трипсина из трипсиногена. Порции трипсина, высвобождающиеся при этом из ацинарных клеток, активируют новые молекулы трипсиногена; возникает цепная реакция. Повышение активности трипсина в крови стимулирует нейтрофилы, которые первыми устремляются в очаг воспаления.

Выделяемые ими оксиданты и лизосомальные ферменты оказывают на клеточные элементы и соединительную ткань цитотоксическое и деструктивное воздействие. Активируется процесс перекисного окисления липидов клеточных, митохондриальных, микросомальных мембран с нарушением их целостности и проницаемости и высвобождением из ацинарных клеток в окружающие ткани и кровь протсолитических пищеварительных и лизосомальных ферментов. Последние, обладая агрессивными свойствами, активно включаются в механизм воспаления (повреждения) тканей ПЖ.

Снижение активности антиоксидантов связано с их расходованием на нейтрализацию свободных радикалов и деструктивным влиянием на них лизосомальных ферментов, что приводит к развитию оксидативного стресса. В очаге воспаления происходит накопление мононуктеарных фагоцитов с выделением фибронектина, что знаменует собой переход острого воспалительного процесса в ПЖ в фазу репаративной регенерации с развитием фиброзных изменений. Во время ремиссии процесс фиброзирования продолжается длительное время. Существенное отличие от теории M.W. Comfort и соавт. состоит в наличии не описанного ранее механизма обострения этой формы ХП.

Итак, обострение первично-рецидивирующей формы ХП происходит вследствие активации (самоактивации) находящихся в очаге хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов с высвобождением ИЛ-8 — хемоаттрактанта и стимулятора продукции оксидантов нейтрофилами. Последние, концентрируясь в очаге хронического воспаления, вызывают рецидив заболевания. Цитокиновый механизм обострения считают альтернативным механизмом интраацинарной активации трипсина из трипсиногена.

Вторично-рецидивирующая форма (второй тип) хронического панкреатита

Воспалительный процесс длительное время персистирует в интерстициальной ткани ПЖ (подобно хроническим интерстициальным воспалительным заболеваниям лёгких) при активном участии мононуклеарных фагоцитов и незначительном участии полинуклеарных фагоцитов. Инициацию воспаления осуществляют иммунные комплексы, вырабатывающиеся на неизвестные антигены и имеющие сродство к ткани ПЖ.

Взаимодействуя с Fc-рецепторами мононуклеарных фагоцитов, они стимулируют выделение из их цитоплазмы цитокинов и различных медиаторов, повреждающих паренхиму (оксиданты), активирующих фибробласты (фибронектин) и усиливающих фиброгенез. У больных эта фаза воспаления протекает латентно, без выраженных клинических симптомов, т.е. соответствует хроническому моноцитарно-инфильтративному (первично-хроническому) воспалению. На определённом этапе латентного течения, вследствие инициации мононуклеарных фагоцитов иммунными комплексами или самоактивации, интенсивно выделяется ИЛ-8, обладающий хемотаксическим и стимулирующим нейтрофилы действием.

При этом нейтрофилы проникают в зону мононуктеарной инфильтрации (в очаг хронического воспаления ПЖ) и, благодаря выделению активных медиаторов воспаления (оксиданты, лизосомальные ферменты, миелопероксидаза), вызывают обострение. Момент вовлечения в иоспаление паренхимы ПЖ знаменует переход латентной формы в клиническую. Распространённый фиброз ПЖ и атрофия её паренхимы ограничивают развитие высокой активности перекисного окисления липидов и объём высвобождающегося их ацинарных клеток трипсиногена. И в период обострения, и в фазу ремиссии происходит выделение мононуклеарными фагоцитами фибронектина, а следовательно, фиброзирующий процесс в ПЖ не прекращается.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Опубликовал Константин Моканов