Помпа при язве желудка
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) при язвенной болезни. Омепразол (омез) при язве желудка и двенадцатиперстной кишкиПротонная помпа, также называемая Н+,К+-АТФ-азой, обнаружена только в секреторной мембране париетальных клеток. Секреция соляной кислоты париетальными клетками, в конечном счете, зависит протонной помпы. После активации париетальных клеток независимо от типа или пути раздражителя, Н+, К+-АТФ-аза перемещается на плазматическую мембрану секреторного канальца париетальных клеток. Внеклеточная часть протонной помпы подвергается воздействию ионов калия и, в связи с сопутствующим увеличением проницаемости мембраны к калию, париетальные клетки способны се-кретировать кислоту. ИПП ингибируют активность Н+, К+-АТФ-азы. ИПП дозозависимо контролируют секрецию кислоты желудком и с большей антисекреторной активностью, чем антагонисты Н2-рецепторов. Результаты мета-анализа показали тесную корреляцию между снижением внутрижелудочной кислотности и заживлением язвы. Подавление ночной кислотности является одним из важнейших факторов заживления язвы двенадцатиперстной кишки. Результаты исследований, проведенных Korstanje А. и соавт. показали, что заживление происходит практически у всех пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки в течение 4 недель при условии поддерживания уровня рН в желудке выше 3 в течение 18 часов ежедневно. Все известные антагонисты Н2-рецепторов (например, циметидин, ранити-дин, фамотидин, низатидин и роксатидин) при применении в стандартных дозах способны заживлять язвы двенадцатиперстной кишки в той же степени. Частота полного заживления язвы через 2, 4 и 8 недель лечения в среднем составляет 50%, 80% и 90%, соответственно. Рефрактерные язвы двенадцатиперстной кишки (не зажившие через 3 месяца или более на фоне терапии стандартными дозами антагонистов Н2-рецепторов) наблюдаются у около 5% пациентов. Причина рефрактерности обнаруживается редко. Повышенная секреция кислоты (синдром Золлингера-Эллисона) диагностируется редко и не может быть причиной всех язв, рефрактерных к лечению. Лишь у небольшого числа пациентов на фоне лечения высокими дозами антагонистов Н2-рецепторов отмечалось недостаточное снижение кислотности. Изредка причинами рефрактерности был прием аспирина или НПВС, иногда тайно от врача. Рефрактерные язвы двенадцатиперстной кишки, как правило, заживают после удвоения дозы антагонистов Н2-рецепторов или, что эффективнее, после перевода пациентов на более мощное подавление кислотности с помощью ИПП.
По сравнению с язвой двенадцатиперстной кишки, заживление язвы желудка меньше связано со снижением кислотности. Все антагонисты Н2-рецепторов одинаково эффективны в заживлении язв желудка. При этом частота заживления составляет 60%, 75% и 90% через 4, 6 и 8 недель, соответственно. По результам биопсии всех язв желудка показавших полное заживление, (Tummala S. и соавт.) оказалось, что 2-5% язв, которые эндоскопически имели вид доброкачественных, были в действительности злокачественными. Рефрактерные язвы желудка, если они не злокачественные, часто возникают в результате приема аспирина или НПВС. Заживить такие язвы способны удвоенные дозы антагонистов Н2-рецепторов или ИПП, хотя часто необходимо более продолжительное лечение. Частота заживления язвы двенадцатиперстной кишки через 2,4 и 8 недель при применении стандартных доз ИПП в среднем составляет 75%, 95% и 100%. Несмотря на эффективность ИПП в лечении язв двенадцатиперстной кишки, рецидив язвы сопоставим с таковым после краткосрочной терапии антагонистами Н2-рецепторов в 30-75% случаях в течение 6 месяцев24. Преимущества ИПП над антагонистами Н2-рецепторов были подтверждены во многих сравнительных исследованиях. Частота заживления язвы желудка через 4 и 8 недель терапии ИПП в среднем составляет 85% и 98%, соответственно. Практически все язвы желудка заживляются после применения ИПП в стандартных дозах через 8-12 недель, даже на фоне продолжения приема НПВС Следует отметить, что все данные по заживлению язв при применении средств, подавляющих секрецию кислоты, были получены в основном у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori. На сегодня неизвестно, является ли эффективность антагонистов Н2-рецепторов и ИПП одинаково эффективной при лечении Helicobacter pylori-негативных язв. Вероятно, они менее эффективны при Helicobacter pylori-негатвных язвах. – Вернуться в оглавление раздела “Профилактика заболеваний” Оглавление темы “Болезни верхних отделов желудочно-кишечного тракта”: |
Источник
Протонная помпа
Протонная помпа (синонимы: протоновый насос, Н + /К + -АТФаза, водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза) — фермент, выполняющий важнейшую роль при секреции соляной кислоты в желудке.
Структура протонной помпы
Протонная помпа состоит из двух субъединиц: α-субъдиницы представляющую собой полипептидную цепь из 1033 аминокислотных остатков и β-субъдиницы, являющуюся гликопротеином, содержащим 291 аминокислотный остаток, а также углеводные цитоплазматические фрагменты.
На верхнем рисунке (из статьи Лапиной О.Д.) изображена структура протонной помпы: Полипептидная цепь α-субъединицы десять раз пересекает мембрану, образуя 5 трансмембранных петель. N- и С-концы α-субъединицы находятся в цитоплазме. Значительная часть полипептидной цепи (около 800 аминокислот) образует большой цитоплазматический домен, в котором расположен активный центр фермента, где и происходит гидролиз АТФ. Катионы перемещаются через мембрану сквозь канал, который формируется трансмембранными петлями. N-конец β-субъединицы находится внутри цитоплазмы, ее полипептидная цепь пересекает мембрану только один раз. Большая часть b-субъединицы располагается с внеклеточной стороны мембраны. На ней расположены участки, подвергающиеся гликозилированию.
Присутствующая в большом количестве в обкладочных (париетальных) клетках слизистой оболочки желудка протонная помпа (Н + /К + -АТФаза) транспортирует ион водорода Н + из цитоплазмы в полость желудка через апикальную мембрану обкладочных клеток в обмен на ион калия К + , который она переносит внутрь клетки.
| Секреция соляной кислоты париетальной клеткой желудка. Основные транспортные системы, роль H+/K+-АТФазы (Маев И.В. и др.) |
При этом оба катиона транспортируются против электрохимического градиента, а источником энергии для этого транспорта служит гидролиз молекулы АТФ. Одновременно с протонами водорода в просвет желудка против электрохимического градиента переносятся анионы хлора Cl — . Входящие в клетку ионы К + покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами Cl — через апикальную мембрану обкладочных клеток. Ионы Н + образуются в эквивалентных количествах с НСО3 — при диссоциации угольной кислоты Н2СО3 при участии карбоангидразы. Ионы НСО3 — пассивно перемещаются в кровь по градиенту концентрации через базолатеральную мембрану в обмен на ион Cl — . Таким образом, в просвет желудка при с участием протонной помпы выделяется соляная кислота в виде ионов Н + и Cl — , а ионы К + перемещаются через мембрану обратно в обкладочную клетку.
Ингибиторы протонной помпы
На блокировании протонной помпы основано действие ингибиторов протонной помпы (ИПП) — наиболее эффективного противоязвенного класса лекарств. Всасываясь в тонкой кишке и попадая через кровоток в слизистую оболочку желудка, ингибиторы протонной помпы накапливаются в секреторных канальцах обкладочных клеток. Здесь ИПП (при кислом значении рН) активируются и благодаря кислотозависимому преобразованию трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в основные цистеиновые группы протонной помпы, исключая, таким образом, возможность ее конформационных переходов и блокируя тем самым возможность продукции соляной кислоты обкладочной клеткой.
Все ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол) являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение, отличаясь только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах.
Калий-конкурентные блокаторы
Как и ингибиторы протонной помпы, калий-конкурентные блокаторы также блокируют протонную помпу (H + /K + -АТФазу). Однако в отличие от ингибиторов протонной помпы, которые реализуют свой кислотоподавляющий эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H + /K + -АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К + -связывающим доменом H + /K + -АТФазы.
В 2006 году первый калий-конкурентный блокатор Revanex ® (действующее вещество ревапразан) был зарегистрирован в Южной Корее. В конце декабря 2014 года второй калий-конкурентный блокатор — Takecab (действующее вещество вонопразан) получил разрешение на применение в клинической практике (только в Японии).
Источник
Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы (также называются: ингибиторы протоновой помпы, ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н+/К+-АТФазы, блокаторы водородной помпы и т.п.) — антисекреторные лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода, блокирующие протонную помпу (Н+/К+-АТФазу) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшающие, таким образом, секрецию соляной кислоты. Наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП, реже — ИПН.
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными и современными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori ) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока .
Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. ИПП отличаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Механизм действия ингибитора протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка , попадают в тонкую кишку , где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический сульфенамид, который заряжен, и поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+/К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы протонной помпы, и она становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. Чтобы продукция кислоты возобновилась, необходим синтез новых Н+/К+-АТФаз. Половина Н+/К+-АТФаз человека обновляется за 30-48 часов и этот процесс определяет продолжительность терапевтического действия ИПП. При первом или однократном приеме ИПП его эффект не бывает максимальным, так как не все протонные помпы к этому времени встроены в секреторную мембрану, часть из находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные Н+/К+-АТФаз появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, и его антисекреторный эффект реализуется полностью ( Лапина Т.Л. , Васильев Ю.В. ).
Типы ингибиторов протонной помпы
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы с ингибиторами протонной помпы. В группе A02BC «Ингибиторы протонового насоса» перечислены международные непатентованные наименования (МНН) семи ИПП (первые шесть типов из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации, седьмой, дексрабепразол, разрешения для применения не имеет):
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно, обладающие большей биологической активностью. Также в эту группу включены комбинации:
A02BC53 Лансопразол в комбинации с другими препаратами
A02BC54 Рабепразол в комбинации с другими препаратами
В группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori » перечислены ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками, предназначенными для лечения Helicobacter pylori -ассоциированных заболеваний пищеварительного тракта:
A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол
A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол
A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол
A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол
A02BD10 Лансопразол, амоксициллин и левофлоксацин
Существует ряд новых ингибиторов протонной помпы, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известен из них и близок к завершению испытаний тенатопразол . Однако некоторые клиницисты считают, что он не имеет явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками и что отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества ( Захарова Н.В. ). Среди преимуществ илапразола называют то, что он менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19 и что период его полувыведения (T1/2) 3,6 часа ( Маев И.В. и др. )
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США ( FDA ) в январе 2009 года допустило к применению при лечении ГЭРБ шестой ингибитор протонной помпы — декслансопразол , являющийся оптическим изомером лансопразола, в мае 2014 он получил разрешение в России.
В Фармакологическом указателе в разделе Желудочно-кишечные средства имеется группа «Ингибиторы протонного насоса».
Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р один из ингибиторов протонной помпы — омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств .
В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг). Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза — для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 недель. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза — дважды в сутки ( В.Д. Пасечников и др .).
Безрецептурные ингибиторы протонной помпы
В первые десятилетия после своего появления антисекреторные препараты вообще и ингибиторы протонной помпы в США, России, и многих других странах были рецептурными средствами. В 1995 году FDA разрешило безрецептурную ( Over-the-Coutne r) продажу Н2-блокатора Zantac 75 , в 2003 году — первого безрецептурного ИПП Prilosec OTC (омепразола магний). Позже в США были зарегистрированы безрецептурные ИПП: Omeprazole (омепразол), Prevacid 24HR (лансопразол), Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + бикарбонат натрия). Все безрецептурные формы отличаются пониженным содержанием действующего вещества и имеют предназначение «для лечения частой изжоги ».
Пантопразол 20 мг разрешён к безрецептурному отпуску в Европейском союзе (ЕС) 12.6.2009 г., в Австралии — в 2008 г. Эзомепразол 20 мг — в ЕС 26.8.2013 г. Лансопразол — в Швеции с 2004 г., позже разрешён в ряде других стран ЕС, Австралии и Новой Зеландии. Омепразол — в Швеции с 1999 г., позже в Австралии и Новой Зеландии, других странах ЕС, Канаде, ряде стран Латинской Америки. Рабепразол — в Австралии с 2010 г., позже — в Великобритании (Boardman H.F., Heeley G. The role of the pharmacist in the selection and use of over-the-counter proton-pump inhibitors. Int J Clin Pharm (2015) 37:709–716. DOI 10.1007/s11096-015-0150-z).
В России к безрецептурной продаже допущены, в частности, следующие лекарственные формы ИПП:
- Гастрозол , Омез , Ортанол , Омепразол-Тева , Ультоп , капсулы, содержащие 10 мг омепразола
- Берета , Нофлюкс , Париет , Рабиет , капсулы, содержащие 10 мг рабепразола натрия (или рабепразола)
- Контролок , капсулы, содержащие 20 мг пантопразола
Общее правило при приёме безрецептурных ИПП: при отсутствии эффекта в течение первых трёх дней необходима консультация специалиста. Максимальный срок лечения безрецептурным ИПП без обращения к врачу — 14 дней (для Контролока — 4 недели). Интервал между 14-ти дневными курсами должен составлять не менее 4 месяцев.
Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективно подавляющими продукцию соляной кислоты лекарственными средствами, хотя и не лишенными некоторых недостатков. В этом качестве, они нашли широкое применение при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori .
Болезни и состояния, при лечении которых показано применение ингибиторов протонной помпы ( Лапина Т.Л. ):
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
- язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки
- синдром Золлингера-Эллисона
- повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)
- болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.
Многочисленными исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания кислотности желудка с рН > 4,0 и быстротой излечивания язв и эрозий в пищеводе, язв желудка и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации Helicobacter pylori, снижением симптомов, характерных для экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеального рефлюкса . Чем меньше кислотность содержимого желудка (т.е. чем больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения. В общем случае, можно сказать, что для большинства кислотозависимых заболеваний уровнем важно, чтобы уровень рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 часов в сутки. Более детальными исследованиями установлено, что каждому из кислотозависимых заболеваний отвечает свой критический уровень кислотности, которая должна быть удержана в течении не менее 16 часов в сутки ( Исаков В.А. ):
Источник
Источник